Cell Mol Biol Lett | 安徽医科大学/安徽医科大学第一附属医院团队揭示GPR161经C5aR1驱动巨噬细胞糖酵解重编程加剧急性肺损伤

急性肺损伤（ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以肺内过度炎症为核心特征，巨噬细胞的代谢重编程在其中扮演重要角色，但驱动巨噬细胞糖酵解异常增强的上游分子机制仍不明确。GPR161是一种与G蛋白偶联受体相关的孤儿受体，此前主要被认识为发育和肿瘤发生的调控因子，其在炎症性肺疾病中的作用一直未被阐明。

2026年5月25日，安徽医科大学药学院李俊/李小枫团队联合安徽医科大学第一附属医院孙耕耘团队，在Cellular & Molecular Biology Letters期刊在线发表题为"GPR161 contributes to macrophage glycolytic reprogramming via targeting C5aR1 in acute lung injury"的研究论文。该研究发现GPR161通过靶向补体受体C5aR1驱动巨噬细胞糖酵解重编程，从而加剧急性肺损伤的炎症反应。

南模生物为该研究提供了R26-CreERT2、Lyz2-Cre工具小鼠。

研究首先分析了ARDS患者外周血单个核细胞，发现GPR161表达显著升高，且其水平与疾病严重程度呈正相关，提示GPR161可能参与ALI的病理过程。随后，研究团队利用全身性敲除和巨噬细胞特异性条件性敲除的转基因小鼠模型，在脂多糖诱导及脓毒症相关的ALI模型中证实，GPR161缺失可减轻肺部炎症性损伤，明确了GPR161在ALI中的促炎作用。在细胞层面，研究进一步阐明GPR161对巨噬细胞功能的关键调控：GPR161促进巨噬细胞的糖酵解重编程，增强糖酵解通量并推动促炎表型形成。

机制上，研究将GPR161的作用锁定在补体信号上。GPR161 通过 抑制 C5aR1 表达，解除 C5aR1 对 PKM2 介导的糖酵解的负向调控，从而驱动巨噬细胞糖酵解重编程，加剧肺部炎症。干预这一轴心可削弱巨噬细胞的代谢异常与炎症输出。值得注意的是，通过基因手段敲除GPR161或药物阻断其下游C5aR1信号，均能在一定程度上缓解肺组织的炎症损伤，提示GPR161-C5aR1轴是连接补体激活与巨噬细胞代谢重编程的重要节点。

综上所述，此研究揭示了GPR161作为急性肺损伤中巨噬细胞糖酵解重编程的上游驱动因子，经C5aR1放大补体促炎信号、加剧肺部炎症的分子机制，为理解补体-代谢-炎症的交互调控提供了新的视角，也为急性肺损伤的干预提供了潜在靶点。