双靶点联合用药评价新选择：hLAG3/hPD-1(BALB/c) 双人源化小鼠模型

LAG3（淋巴细胞激活基因3）与 PD-1（程序性死亡受体1）同为重要的免疫检查点分子，均可抑制 T 细胞的活化与效应功能，是肿瘤免疫逃逸机制中的两类关键负调控因子。临床上，抗 LAG3 抗体与抗 PD-1 抗体的联合方案已在黑色素瘤等瘤种中获批应用，"LAG3 + PD-1"双靶点联合正成为免疫治疗研发的重要方向。然而，抗人抗体与小鼠靶点之间存在物种差异，在普通小鼠体内无法准确评价候选单抗、双特异性抗体的结合活性与体内药效，研发者需要靶点经过人源化改造的小鼠模型来开展这类评价。

品系构建策略

hLAG3/hPD-1(BALB/c) 小鼠由 hPD-1(BALB/c)（目录号 NM-HU-190079）与 hLAG3(BALB/c)（目录号 NM-HU-2000051）两个单人源化品系交配获得，在 BALB/c 遗传背景上同时携带人源 PD-1 与人源 LAG3 基因，可用于评价靶向人 PD-1 和（或）人 LAG3 的候选药物。

图1. Expression of PD-1 in the activated spleen lymphocytes of homozygous humanized PD-1 BALB/c KI mice is detected by FACS.

图2.  In vivo validation of homozygous BALB/c-hPD1 mice

图3.  In vivo validation of homozygous BALB/c-hPD1 mice.

表达验证

人源PD-1 表达验证：小鼠经刀豆蛋白 A（Con A，12.5 mg/kg）静脉注射激活 T 细胞，18 小时后取脾脏，以流式细胞术检测 CD4+ T 细胞与调节性 T 细胞（Tregs）上鼠源与人源 PD-1 的表达（图1）。

人源LAG3 表达验证：同样经 Con A 激活后取脾脏细胞行流式检测，结果显示人源 LAG3 仅在该品系小鼠的 T 细胞上检出，野生型小鼠 T 细胞上未检出；鼠源 LAG3 则仅在野生型小鼠中检出，该品系小鼠中未检出，表明人源化改造符合预期（图2）。在 CD4+ 与 CD8+ T 细胞亚群上的进一步检测得到了一致的结果（图3）。

体内药效验证

在CT26 结直肠癌皮下移植瘤模型中，对纯合雌性小鼠分别给予 PBS、纳武利尤单抗（Nivolumab，1 mg/kg）单药、以及瑞拉利单抗（Relatlimab，10 mg/kg）联合纳武利尤单抗（1 mg/kg）腹腔注射治疗，每周两次测量肿瘤体积与体重。该实验验证了该品系用于抗人 LAG3 与抗人 PD-1 抗体联合用药体内药效评价的可行性（图2*）。

应用场景

该品系适用于靶向人LAG3、人 PD-1 的单抗或双特异性抗体的体内药效评价、联合用药方案筛选，以及相关免疫机制的临床前研究。BALB/c 背景可与 CT26 等常用同系肿瘤细胞系配套使用，便于开展规范的体内药效学实验。

hLAG3/hPD-1(BALB/c) 小鼠由南模生物研发（目录号：NM-XA-242014），更多品系信息可访问南模生物官网查询。

为什么抗LAG3与抗PD-1联合用药评价需要hLAG3/hPD-1双人源化小鼠？

hLAG3/hPD-1(BALB/c)双人源化小鼠（目录号NM-XA-242014）由hPD-1(BALB/c)与hLAG3(BALB/c)交配获得，在BALB/c背景同时表达人源PD-1与人源LAG3，可在同一只小鼠评价抗人LAG3、抗人PD-1单抗或双特异性抗体的体内药效与联合用药方案，配合CT26等同系肿瘤模型开展规范药效实验。

关于南模生物

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