Nature Aging | 卵巢越硬老得越快？华科王世宣团队锁定关键调控因子IL-11

2026年7月2日，华中科技大学同济医学院附属同济医院王世宣团队在Nature Aging在线发表题为“Modulating IL-11-dependent matrix stiffness to delay ovarian aging”的研究论文。该研究揭示了卵巢衰老过程中基质硬度增加的力学调控机制：衰老及病理状态下卵巢中IL-11表达升高，通过ERK1/2信号通路激活成纤维细胞分泌细胞外基质，导致卵巢基质硬度增加，进而抑制卵泡发育和激素分泌；而阻断IL-11信号可有效降低基质硬度并延缓卵巢衰老。

研究团队首先收集了不同年龄组（18–28岁、35–42岁、47–52岁）及病理状态（化疗诱导POI、PCOS、子宫内膜异位症）的卵巢组织样本（图1a）。原子力显微镜（AFM）测量显示，卵巢基质硬度随年龄增长而逐渐增加，且在POI、PCOS和子宫内膜异位症患者中同样显著升高（图1d–e）。羟脯氨酸定量、Masson染色及天狼星红染色证实，衰老及病理卵巢中胶原蛋白（尤其是I型胶原）沉积显著增加（图1f–l）。体外实验表明，硬基质中卵泡生长受阻、颗粒细胞增殖与激素分泌受抑。由此可见，生理性卵巢衰老及多种病理状态均与细胞外基质过度沉积及卵巢基质硬度增加相关，而基质硬度升高可直接抑制卵泡发育与激素分泌。

图1. 卵巢基质的硬度随年龄增长和病理性卵巢功能障碍而增加

接下来，研究团队通过蛋白质组学分析发现TGFβ信号通路在绝经后卵巢中显著激活，TGFβ1在衰老及病理卵巢中表达升高。多重免疫组化显示COL1A1与TGFβ1在卵巢间质细胞标志物DCN阳性区域共表达，且高表达区域的AFM实测硬度相应增加（图2a–b）。鉴于直接抑制TGFβ1可能带来不良效应，研究团队聚焦其下游效应因子。对TGFβ1刺激的原代人卵巢成纤维细胞（pHOFs）进行RNA测序，发现IL11是上调最为显著的基因（图2c–d）。值得注意的是，IL-11在衰老小鼠、大鼠及人类卵巢中的表达均随年龄显著升高（图2e），且与AMH水平呈负相关，在POI、PCOS和子宫内膜异位症患者卵巢中同样高表达（图2f）。功能实验表明，重组IL-11可诱导pHOFs中ACTA2表达和胶原分泌，而抗IL-11中和抗体可完全阻断TGFβ1的促纤维化效应（图2g）。综上，IL-11被鉴定为连接TGFβ1信号与卵巢纤维化的关键下游效应分子。

图2. IL-11是调控卵巢基质硬度的关键靶点

为在体内验证IL-11的作用，研究团队对8周龄雌性小鼠连续28天皮下注射重组小鼠IL-11（rmIL-11）（图3a）。AFM测量显示rmIL-11处理组卵巢基质硬度显著增加（图3d），羟脯氨酸定量、天狼星红染色和COL1A1免疫组化共同证实胶原沉积增强（图3e–g）。分子层面，rmIL-11处理后卵巢中ACTA2和p-ERK1/2表达呈逐步激活趋势（图3h–j）。卵巢功能评估显示，rmIL-11组小鼠发情周期紊乱比例升高（图3k），卵泡数量减少（图3l），血清AMH和E2水平下降、FSH水平上升（图3m），生育能力显著降低（图3n）。上述结果证明，IL-11在体内通过激活ERK1/2通路促进胶原沉积和基质硬化，进而损害卵巢储备功能和生育能力。

图3. IL-11在体内诱导卵巢基质硬度增加

为探究遗传阻断IL-11信号的效果，研究团队分析了48周龄Il11ra1敲除（KO）小鼠（图4a）。AFM测量显示KO小鼠卵巢基质硬度显著低于野生型（图4b），胶原沉积减少、成纤维细胞活化标志物降低（图4c–h）。组织学分析显示KO小鼠次级卵泡增加、退化卵泡减少（图4i–j），血清AMH和E2水平升高（图4k）。更重要的是，KO小鼠排卵卵母细胞数量显著增多（图4l–m），且体外受精率及胚胎发育率与野生型无差异（图4n）。综合来看，Il11ra1敲除可在衰老过程中降低卵巢基质硬度、改善卵泡储备和激素分泌，并提高排卵能力，提示阻断IL-11信号可延缓卵巢功能衰退。

图4. Il11ra1缺失可降低卵巢基质硬度并延缓卵巢衰老

为解析Il11ra1敲除降低卵巢硬度的细胞学基础，研究团队对48周龄野生型和KO小鼠卵巢进行了单细胞核RNA测序（snRNA-seq），共获得56,363个高质量细胞，聚类为九种主要细胞类型（图5a）。胶原基因（Col1a1、Col1a2、Col3a1、Col4a1等）主要在间质细胞中表达（图5c），KO小鼠间质细胞比例下降，下调基因在细胞外基质-受体相互作用、黏着斑等基质硬度相关通路中显著富集（图5d）。进一步对间质细胞亚聚类，鉴定出七个亚群（图5e），其中KO小鼠中活化成纤维细胞数量显著减少（图5f）。ERK1/2级联相关基因集在活化成纤维细胞中富集最为显著（图5i–j），提示该亚群是IL-11–ERK1/2信号的主要效应细胞。此外，KO小鼠卵巢中巨噬细胞和T细胞比例也显著降低（图5b）。由此可见，Il11ra1缺陷通过减少活化成纤维细胞数量和下调ECM相关通路降低卵巢基质硬度，并影响免疫细胞组成。

图5. Il11ra1缺失减少了老年小鼠卵巢中活化的成纤维细胞

为验证IL-11信号阻断在病理状态下的保护作用，研究团队建立了化疗诱导的POI模型（图6a）。DOX处理使野生型小鼠卵巢基质硬度显著升高，而KO小鼠的硬度增加幅度明显减弱（图6b），胶原沉积减少（图6c–g），ERK激活被消除（图6h–i）。卵泡计数显示DOX处理显著减少了野生型小鼠原始卵泡、次级卵泡和总健康卵泡数量，而KO小鼠中这种耗竭明显减轻（图6j–k）。血清激素检测表明KO+DOX组的AMH和E2水平高于WT+DOX组，FSH水平则更低（图6l）。排卵卵母细胞数量在KO+DOX组中较WT+DOX组显著增加（图6m–n），三组间卵母细胞受精能力无显著差异（图6o）。以上结果表明，Il11ra1敲除可有效保护化疗诱导的POI小鼠免受卵巢纤维化和功能衰退的影响，为抗IL-11治疗在医源性卵巢损伤中的应用提供了实验依据。

图6. 在化疗诱导的POI小鼠模型中，敲除Il11ra1基因可降低卵巢基质硬度

研究团队进一步利用脱氢表雄酮（DHEA）诱导建立了PCOS小鼠模型（图7a）。DHEA处理使野生型和KO小鼠卵巢基质硬度均显著升高，但KO+DHEA组的硬度增加幅度明显低于WT+DHEA组（图7b）。天狼星红染色、羟脯氨酸定量、COL1A1和ACTA2免疫组化以及Western blot分析一致表明，KO+DHEA组的胶原沉积和成纤维细胞活化水平显著低于WT+DHEA组（图7c–i）。卵巢功能评估显示，KO+DHEA小鼠卵泡数量增加（图7j–k），升高的血清睾酮水平得到恢复（图7l），DHEA引起的动情周期紊乱得到改善（图7m）。排卵率在KO+DHEA组中显著高于WT+DHEA组（图7n–o），而两组间卵母细胞受精率相当（图7p）。这些结果强调了IL-11在PCOS相关卵巢基质僵硬中的关键作用，Il11ra1敲除可通过降低基质硬度改善排卵功能，提示抗IL-11治疗在PCOS中同样具有潜在应用价值。

图7. 在PCOS小鼠模型中，敲除Il11ra1基因可降低卵巢基质硬度

最后，为评估治疗性阻断IL-11的转化潜力，研究团队开发了脂质体包封的siIl11纳米颗粒（siIl11-NPs）。对36周龄老年小鼠尾静脉注射siIl11-NPs，连续治疗四周（图8a），治疗组卵巢基质硬度下降35.7%（图8b），胶原含量显著减少（图8c–e），pERK/ERK和ACTA2表达下调（图8f–g）。卵巢功能恢复，次级卵泡和窦状卵泡数量增加、排卵率提高（图8h–j），生育能力显著提升，每胎产仔数增加（图8k–l）。局部微注射AAV-sh-Il11ra1同样观察到基质硬度降低和卵泡发育改善，排除了全身性效应。在40周龄老年大鼠中，siIl11-NPs同样有效降低卵巢基质硬度（图8n）、减轻胶原沉积（图8o–q）、促进卵泡发育（图8t–u）并提高妊娠率和产仔数（图8v–w）。由此可见，抗IL-11治疗在啮齿类动物中可安全有效地逆转年龄相关的卵巢基质硬化并恢复生殖功能，为延缓卵巢衰老提供了具有临床转化前景的干预策略。

图8. 抗IL-11可逆转基质硬度并恢复老年小鼠和大鼠的卵巢功能

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