世界癌症日 | 小鼠肿瘤模型大盘点


世界癌症日(World Cancer Day)是由国际抗癌联盟(UICC)于2000年发起的,活动时间定于每年的2月4日,旨在推动癌症研究、预防癌症、改进患者服务、增强意识并推动全球在癌症照护方面的进展。

今年2月4日是第25个「世界癌症日」,癌症不分年龄、性别或种族,是人类健康的主要威胁之一。近几十年来,人们对癌症的认识不断深入,这些发现推动了肿瘤新疗法的发展。合适的动物模型可以帮助科学家复制出与人类肿瘤发生相近的生理和病理情形,以更准确地筛选候选药物,进行药效评价,在竞争日益激烈的新药研发中快人一步。

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图1.小鼠癌症模型在肿瘤疗法开发中的应用


南模生物深耕动物模型开发20余年,依托自身丰富的动物模型资源,成立了抗肿瘤药效研究平台,该平台由多名经验丰富的抗肿瘤创新药评价的专家领衔,配置多种先进仪器设备,能够针对目前几乎所有肿瘤适应症开展体内外药效评价。


01 原发肿瘤模型

原发肿瘤模型是在自然突变或人为基因编辑条件下,小鼠体内携带癌基因的过表达或激活突变、抑癌基因的缺失或抑制突变而自发形成肿瘤的小鼠模型。该模型适于研究基因和肿瘤的关系,在研究肿瘤发生发展的遗传原因,肿瘤免疫逃避的机理方面具有巨大的优势。


Kras-LSL-G12D肺癌肿瘤模型

该模型可以通过与肺特异性Cre/CreER小鼠杂交来实现组织特异性的表达激活,诱导肺癌发生。

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图2. Scgb1a1CreERT2/+; KrasG12D/+自发肺癌小鼠模型。

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02 同系/同种移植瘤小鼠模型

同系/同种移植瘤小鼠模型(Syngeneic models/Allograft models)是将同种背景来源的肿瘤细胞系或小鼠肿瘤组织接种至免疫健全的近交系小鼠(通常为C57BL/6或BALB/c)体内,形成的移植瘤模型。同系/同种移植瘤小鼠模型免疫系统健全,可用于研究肿瘤的免疫治疗,常用于需要完整免疫系统的药效研究。


基于结肠癌模型的抗肿瘤药效评价

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图3.靶向NECTIN4的ADC药物抑制MC38-hNECTIN4同系肿瘤细胞进展的体内药效(宿主小鼠为C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.流式检测MC38-hNECTIN4人源化细胞系中人源 NECTIN4的表达:B.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线:C.体重。


03 靶点人源化小鼠同系移植瘤模型

很多肿瘤药物的作用靶点并非在肿瘤上,而在患者的免疫系统或肿瘤微环境内的相关组织细胞(如免疫细胞)上。由于野生型小鼠正常组织细胞不具备相关人源靶点,不是评价该类药物的最佳动物模型。为此,南模生物开发了一系列药物靶点人源化小鼠,如免疫检查点人源化小鼠、细胞因子及受体人源化小鼠等,这些小鼠是评价抗体靶向药物药效和安全性的理想模型。

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hCD3EDG小鼠肿瘤模型与药效评价

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图4.靶向CD3和Claudin18.2的双抗药物抑制MC38-hCLDN18.2肿瘤细胞进展的体内药效。A.流式检测 hCD3EDG小鼠中检测人CD3E/CD3D/CD3G 的表达;B.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线;C.体重。


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04 CDX模型

细胞系来源的异种移植肿瘤模型 (Cell line-derived xenograft, CDX) 是将体外培养的人源肿瘤细胞接种至免疫缺陷小鼠体内而构建的模型,其具有建模时间短,重复性好,成本低等特点。基于细胞系的肿瘤模型作为经典的体内实验方法,在肿瘤学研究和抗肿瘤药物研发过程中有着极大的需求。


基于结肠癌CDX模型的CAR-T疗法药效验证

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图5. 利用结肠癌(HCT116)CDX模型进行CAR-T及化疗联合治疗的药效验证实验。


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05 PDX模型

人源性组织异种移植模型(Patient-derivedxenografts , PDX)是将肿瘤患者的肿瘤组织移植至重症免疫缺陷型小鼠体内而形成的模型。PDX模型可以较完整地保持患者肿瘤原有的生物学特征、病理分型、分子标志物表达、基因突变类型等,在临床前实验中应用广泛。

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基于肺癌PDX模型的抗肿瘤药效验证

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图6. 肝癌PDX模型构建。A.在M-NSG 小鼠上的成瘤验证;B.病理检测结果。

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图7. 肝癌PDX小鼠模型的体内药效*。a-c.每组小鼠的相对肿瘤体积、小鼠体重、相应的存活百分比,d.肝癌PDX肿瘤组织的组织病理学分析。

*数据来源:Nature Communications volume 10, Article number: 240 (2019)


06 免疫重建异种移植瘤模型

南模生物自主研发的M-NSG重度免疫缺陷小鼠,可高效移植Hu-HSC、Hu-PBMC,实现在小鼠体内重塑人源免疫系统。这些免疫系统人源化的小鼠模型可以更好地模拟人体免疫特征,是研究人体免疫功能、传染病、糖尿病、肿瘤免疫、干细胞生物学等的重要工具。

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基于乳腺癌免疫重建模型的抗肿瘤药效验证

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图8. 利用乳腺癌(MDA-MB-231)Hu-PBMC模型进行体内药效研究。

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图9. 利用乳腺癌(MDA-MB-231)Hu-HSC模型进行体内药效研究。


南模生物抗肿瘤药效评价平台,拥有数百种肿瘤药效评价模型,可为客户提供候选药物筛选、药理药效评价、药代动力学评价、早期毒理评价等临床前服务项目。

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