从ASCO 2026爆款PD-1/VEGF双抗，看人源化小鼠模型如何支撑临床前研发
2026 ASCO年会上，中国原研创新成果刷新了全球肿瘤治疗的新高度。由康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西，凭借在晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的Ⅲ期关键临床研究的突破性成果，成为ASCO首个入选全体大会的中国原创新药，实现了中国创新药在全球肿瘤治疗领域从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。那么PD-1/VEGF双抗药物究竟有何魅力？鼠博士来为您解答！
PD-1/VEGF靶点的分子机制
PD-1（CD279）是免疫球蛋白超家族成员，属于关键的T细胞免疫检查点受体，其本质功能是负性调控T细胞活化信号，维持外周免疫耐受，防止自身免疫反应。 在肿瘤微环境中，癌细胞及肿瘤浸润基质细胞广泛上调PD-L1表达，持续激活PD-1信号通路，导致T细胞受体下游ZAP70及PI3K/AKT通路被抑制，效应T细胞进入功能耗竭状态，丧失增殖能力与细胞毒活性。这构成肿瘤免疫逃逸的核心机制之一，也是PD-1阻断抗体恢复抗肿瘤免疫的理论基础。
图1. PD-1阻断抗体恢复抗肿瘤免疫机制图[1]
VEGF，特别是VEGF-A，是肿瘤血管生成信号网络中处于中心节点地位的促血管生成因子。其表达受缺氧诱导因子HIF-1α的严密转录调控，由肿瘤细胞及基质细胞大量分泌。VEGF通过激活VEGFR-2，促进内皮细胞增殖、迁移及管腔形成，构建的肿瘤血管网络在结构和功能上高度异常。与此同时，VEGF本身也是强效的免疫负调控因子，能够在多维度上系统性削弱抗肿瘤免疫应答。
图2. VEGF在肿瘤中的作用[2]
PD-1/VEGF双抗药物原理
PD-1与VEGF通路会在肿瘤微环境中形成功能耦联的免疫抑制网络。VEGF信号驱动的免疫豁免状态直接削弱PD-1阻断疗效。VEGF通过抑制DC分化成熟使T细胞初始活化阶段受阻；并促进异常肿瘤血管形成，导致肿瘤组织间隙间质液压升高，限制T细胞肿瘤浸润；并上调T细胞表面PD-1等抑制性受体的表达，诱导T细胞耗竭，抵消PD-1阻断的治疗效应。
同时阻断PD-1与VEGF，可在抗原呈递、T细胞转运、T细胞效应功能这三个层面实现协同增效。
PD-1抑制可逆转T细胞的功能耗竭状态，恢复其识别与杀伤肿瘤细胞的效应功能，但"冷肿瘤"中T细胞肿瘤实质浸润严重不足，导致PD-1阻断难以产生有效应答。
VEGF阻断从血管与免疫微环境两个维度进行干预。一方面，抑制VEGF信号可减少病理性肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供给；一方面，可促使残存的畸形肿瘤血管趋向“正常化”，改善免疫细胞在肿瘤局部的浸润和分布。
二者协同的核心逻辑在于：PD-1阻断解除T细胞的效应功能抑制，VEGF阻断则改善T细胞到达肿瘤局部的物理通道与免疫微环境。
图3. PD-1与VEGF的协同机制[3]
PD-1/VEGF双抗药物管线
PD-1/VEGF双特异性抗体已成为全球肿瘤免疫治疗领域广受关注的下一代药物形式之一。截至2026年5月，全球PD-1/VEGF双抗赛道已形成明确竞争梯队。康方生物的依沃西单抗凭借头对头击败K药的HARMONi-2数据和已在中国获批的多项NSCLC适应症，处于明确领先地位，其FDA的BLA决定预计于2026年11月做出。紧随其后的是科伦博泰/Crescent的SKB118，以美国公司授权中国公司的“反向License-In”模式在中美同步推进I/II期临床，并规划与科伦博泰自有ADC资产联合用药。荣昌生物的RC148于2026年初以最高56亿美元总价被AbbVie引进全球权益，成为该赛道交易金额最大的资产之一。默克从中国生物制药旗下LaNova引进的MK-2010则代表了跨国大药企的直接入局，AACR 2026公布的I/II期数据方向性显示其疗效具备竞争力。
表1. 全球PD-1 x VEGF双抗管线的竞争格局（截至2026年5月）
南模生物PD-1/VEGF相关人源化小鼠
为加速中国创新药物研发进程，人源化小鼠模型是不可或缺的关键工具。南模生物长期致力于提供专业全面的动物模型，为中国创新药发展贡献力量。
在PD-1/VEGF双特异性抗体研发中，常规野生型小鼠无法模拟药物对人免疫系统的激活，也无法评估药物对人靶点的特异性结合。因此，免疫系统人源化小鼠和靶点人源化小鼠成为该领域的两类核心工具。南模生物可提供huPBMC免疫系统人源化小鼠与hPD-1/hVEGF多靶点人源化小鼠等多种契合模型，助力药物开发研究。
表2. PD-1/VEGF相关人源化小鼠
HuPBMC免疫重建小鼠药效检测
Case 1 基于人结肠癌 Hu-PBMC模型的依沃西单抗（AK112）药物抗肿瘤药效验证
Fig1. Efficacy evaluation of AK112(anti-PD-1/VEGF Ab) in huPBMC-M-NSG model of colorectal cancer.
-
Case 2 基于人结肠癌 Hu-PBMC模型的Pembrolizumab(Keytruda)&
Bevacizumab(Avastin)药物联用抗肿瘤药效验证
Fig2. Efficacy evaluation of Pembrolizumab(anti-PD1 Ab) and Bevacizumab(anti-VEGF Ab) in huPBMC-M-NSG model of colorectal cancer.
Fig3. Efficacy evaluation of AK112(anti-PD-1/VEGF Ab) and Pembrolizumab(anti-PD1 Ab) and in huPBMC-M-NSG model of endometrial cancer.
靶点人源化小鼠药效检测
Case 1 基于人结肠癌hPD1/hPDL1/hVEGFA人源化小鼠模型的依沃西单抗（AK112）抗肿瘤药效验证
Fig4. Efficacy evaluation of AK112(anti-PD-1/VEGF Ab) in MC38-hVEGFA-hPD1/hPDL1/hVEGFA mice model of colorectal cancer.
Reference：
[1] Parvez A, Choudhary F, Mudgal P, Khan R, Qureshi KA, Farooqi H and Aspatwar A (2023) PD-1 and PD-L1: architects of immune symphony and immunotherapy breakthroughs in cancer treatment. Front. Immunol. 14:1296341. doi: 10.3389/fimmu.2023.1296341
[2] Goel, H., Mercurio, A. VEGF targets the tumour cell. Nat Rev Cancer 13, 871–882 (2013). https://doi.org/10.1038/nrc3627
[3] Cui X, Jia H, Xin H, Zhang L, Chen S, Xia S, Li X, Xu W, Chen X, Feng Y, Wei X, Yu H, Wang Y, Zhan Y, Zhu X and Zhang X (2021) A Novel Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and VEGF With Combined Anti-Tumor Activities. Front. Immunol. 12:778978. doi: 10.3389/fimmu.2021.778978
相关阅读
CD3/CD19/BCMA 从肿瘤免疫到自身免疫性疾病的多面利器
6.35亿美元，岸迈生物BCMA×CD3双抗成功出海！浅谈双抗药物在肿瘤及自免领域的动物模型选择
新药上市！CD3/DLL3双抗药物临床前药效评价，就选这些模型
从ex vivo到in vivo：CAR-T细胞治疗的第二次革命
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
你也可能感兴趣
Cre-ERT2在无Tamoxifen诱导的情况下，在细胞质内处于无活性状态；当Tamoxifen诱导后，Tamoxifen的代谢产物4-OHT（雌激素类似物）与ERT结合，可使Cre-ERT2进核发挥Cre重组酶活性。
查看你一定听说过Cre-lox重组系统，无论你是否直接进行过基因操作。由于Cre-lox系统具有操作简单、重组率高的优点，如今已经成为体内外遗传操作的强有力工具。利用Cre-lox系统，可以在特定细胞、组织或整个生物体，甚至在特定时间点敲除或表达某个基因，实现对特定基因的时空特异性操作，这对基因功能的研究和人类疾病动物模型的建立都具有深刻影响。
查看
