目前，免疫学是当今生命科学学科和支撑学科的现代医学的前沿阵地之一。免疫学在生物结构与机能的各个层面都有科学基本问题的发现，在临床应用领域，生物高科技产业，药物研制开发中有很大价值。目前免疫学研究主要集中在基础免疫学和临床免疫学两方面。

基础免疫学法宝

——免疫细胞标志物工具鼠

在基础免疫学方面，研究方向集中在免疫系统发育、免疫细胞识别、信号转导、活化和效应机制、免疫分子的发现与应用等等。这些方向的研究前提在于准确地了解免疫系统，明确免疫细胞种类。下面，鼠博士简要为大家介绍一下各种免疫细胞的细胞标志物。

图1：HSC的分化^[1]

非特异性免疫细胞：

组成：单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、DC细胞、粒细胞等

单核细胞——通用标志物：CD14

单核细胞（monocytes）是血液中最大的免疫细胞。它们在体内巡逻，为抵御细菌和真菌入侵提供第一道防线，可以通过细胞因子分泌引发炎症，并触发适应性免疫，迅速迁移到外周组织，分化为树突状细胞或巨噬细胞。

图2. 单核细胞的分化^[2]

^{单核细胞的通用标志物是CD14。而根据CD14、CD16 (Fcγ RIII)、CD64 (Fcγ RI)和趋化因子受体CD192和CX3CR1的表达水平可将人外周血单核细胞群定义为三个不同的亚群：经典型、中间型和非经典型，三种亚型的标志物见下表}

^{*红色表示高表达，蓝色表示低表达。}

^{巨噬细胞——通用标志物：CD68}

巨噬细胞（Macrophages）是一种分布广泛且功能多样的白细胞，具有清除入侵者和启动免疫应答的吞噬能力。然而，巨噬细胞也具有维持其他微环境的稳态功能，如维持代谢平衡。巨噬细胞高度参与肿瘤的发生和发展，因为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可分泌对肿瘤细胞免疫耐受的诱导因子。因此，它们在免疫肿瘤学中非常重要，是研究评估治疗对肿瘤微环境（TME）影响的核心内容。

图3. 巨噬细胞在组织和疾病环境中的命运^[3]

^{巨噬细胞的通用标志物是CD68。而根据巨噬细胞在炎症反应中的功能和活化程度可分为两个亚型：具有促炎症作用的M1巨噬细胞和具有免疫抑制作用的M2巨噬细胞。M1亚型的标志物有CD80/CD86/IL-1/IL-12，M2亚型的标志物有CD206/CD301/CD163/IL-10/Arg-1等。}

^{图4. 巨噬细胞极化[4]}

DC细胞——通用标志物：CD11c、BDCA-1/2以及CD123

树突状细胞（dendritic cell, DC）是一种专业的抗原提呈细胞，它通过对T、B淋巴细胞的抗原加工和提呈，将先天免疫和适应性免疫联系起来。

树突状细胞主要分为三类：

01

浆细胞样树突状细胞（pDC），专精于识别病毒和肿瘤细胞；

02

I型经典树突状细胞（cDC1），能够识别细胞内病原体并触发CD8 T 细胞和Th1 CD4 T细胞应答；

03

II型经典树突状细胞（cDC2），在与细胞内病原体、寄生虫、变应原、真菌和细胞外细菌接触时，会触发CD4 T细胞反应。

图5. 小鼠DC细胞发育谱系图^[5]

树突状细胞的常规标记物包括CD11c、BDCA-1/2以及CD123。

粒细胞——暂无通用标志物  

粒细胞（granulocytes）是富含细胞质颗粒的细胞，包括嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及肥大细胞。粒细胞支持一系列保护功能，包括吞噬功能（嗜中性粒细胞）、防御寄生虫（嗜碱性粒细胞）以及作为变态反应的效应物（肥大细胞），并且还能在免疫治疗期间调节宿主的反应。

粒细胞亚群的标志物和功能如下表：

NK细胞——通用标志物：CD16、CD56以及小鼠NK1.1

自然杀伤细胞是一类先天免疫细胞，但在形态上及淋巴标记物表达上，与淋巴细胞相似。其特点为不依赖抗体和补体即可直接杀伤细胞，且无MHC限制。因此，NK细胞不会生成免疫记忆或产生长期保护性免疫。

图6. NK细胞亚群分布^[6]

^{NK细胞的特征性标记物包括人CD16、CD56以及小鼠NK1.1。}

特异性免疫细胞：

组成：T细胞、B细胞等

T细胞——通用标志物：CD3和T细胞受体（TCR）

T细胞（T lymphocyte）起源于骨髓，然后转移到胸腺中发育成熟。在过去的十几年中，T细胞一直是研究热点，例如研究T细胞受体的免疫检查点抑制剂（PD-1、CTLA-4等）。目前已经有方法可以解除肿瘤微环境对T细胞增殖和激活的抑制，这一成果已经成功应用于黑色素瘤以及其他肿瘤的治疗。

图7. T细胞的分化过程^[7]

^{T细胞的特征标记物包括CD3和T细胞受体（TCR）。根据表达类型，它们可以分为CD4+ T细胞和CD8+ T细胞，其中CD4+ T细胞主要为辅助T细胞（helper T cell）；CD8+ T细胞主要为细胞毒T细胞（cytotoxic T cell）；此外还有抑制免疫应答的调节性T细胞（T-reg），以及记忆T细胞、NKT细胞等。CD4+ T细胞和CD8+ T细胞根据其他表面标志物又可以进一步分为更多亚群（如下图）。}

^{图8. CD4+ T细胞和CDB+T细胞的亚型[7]}

^{B细胞——通用标志物：CD21}

B细胞（B lymphocyte）在骨髓中开始发育成熟。众所周知，B细胞能够通过产生抗体来支持体液免疫，但是它们还具有其他的关键功能，比如吞噬功能和交叉呈递功能。

图9. B细胞发育和B细胞亚群^[9]

与其他淋巴细胞一样，B细胞的标记物也在成熟和分化过程中发生进化，其通用标志为CD21，其他分型如下：

（1）不成熟B细胞（immature B cell）标志物：CD21/CD19/CD20/MHCⅡ/mIgM

（2）成熟B细胞（mature B cell）标志物：CD21/mIgM/mIgD/CR1

（3）活化B细胞（activated B cell）标志物：CD21/sIgM/sIgD

（4）浆细胞（plasma cell PC）标志物：PC-1

南模生物根据免疫细胞发育分化的标志性marker，自主构建了多种Cre工具鼠、搭配特定基因条件性敲除小鼠、荧光工具鼠等动物模型，可用于研究该基因在免疫细胞亚群中的功能、或研究免疫细胞的发育分谱系。此外还有多种DTR工具鼠，可以在小鼠体内剔除特定类型的免疫细胞，如Lyz2-DTR，可以剔除小鼠体内的巨噬细胞，Tmem119-DTR，可以剔除小鼠体内的小胶质细胞等。

详细模型信息见下表：

^{T、B、NK细胞Cre工具鼠}

^{造血干细胞、巨噬细胞、单核细胞等Cre工具鼠}

^{粒细胞、DC细胞等Cre工具鼠}

^{各类免疫细胞剔除（DTR）工具鼠}

^{现代免疫学已成为生命科学和医学中的前沿科学，在临床免疫学方面，目前的研究主要包括：多种传染疾病的疫苗研制；自身免疫性疾病、过敏性疾病、防止移植排斥的治疗方法；抗体cDNA表达文库的开发应用；免疫药物的开发。而想要在这些临床研究中所向披靡，离不开鼠鼠免疫大军的三大神兵！}

临床免疫学三神兵

——免疫治疗靶标人源化小鼠

免疫治疗靶点人源化小鼠模型，指通过基因修饰的手段将免疫治疗靶点替换为相应的人源基因，使小鼠表达人源的药物靶点（包括免疫检查点在内）。

靶点人源化小鼠的应用领域相当广泛，可用于研究人类基因的功能、相关疾病，推动个性化医疗研究，也可用于深入探究生物医学领域，支持临床治疗方法的研发等。

南模生物特别推出的药物靶标人源化动物模型资源库U-HuDTMbase^®，包含了自主研发的500多种人源化小鼠品系（包括双靶标、三靶标、四靶标人源化小鼠），模型资源库涵盖目前最新最热的免疫治疗靶点，部分热门成品人源化小鼠目录如下：

还想了解更多细节，可以关注我们往期推文

U-HuDTMbase®来袭！为您提供专“鼠”药物研究革命性模型

临床免疫学三神兵

——免疫缺陷小鼠

免疫缺陷小鼠（immunodeficiency mice）是指由于先天性遗传突变、或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的小鼠。免疫缺陷小鼠在免疫、肿瘤、移植以及转化医学研究中使用非常广泛，许多免疫相关的研究中都需要免疫缺陷小鼠的帮助。

南模生物具有丰富的免疫缺陷小鼠资源库，包含多种不同免疫缺陷程度的小鼠品系（见下图），以满足您的科研需要。

此外，南模生物还自主研发了重度免疫缺陷小鼠——M-NSG小鼠。M-NSG缺乏成熟的 T、B 和 NK 细胞，对人源细胞和组织免疫排斥反应低，肿瘤细胞成瘤性好，是人源化小鼠、异种移植、免疫重建的重要载体；对于研究人类造血干细胞、肿瘤发生与治疗、免疫缺陷疾病与体内免疫机制研究都具有重要意义。

我们基于M-NSG小鼠构建了诸多衍生品系，以满足您的不同实验要求（见下表）：

还想了解更多细节，可以关注我们往期推文：

超清晰！选对免疫缺陷小鼠全靠这篇~

临床免疫学三神兵

——免疫系统人源化小鼠

免疫系统人源化小鼠模型是通过将人的造血细胞、淋巴细胞或组织植入免疫缺陷小鼠体内，从而使其重建人类免疫系统的小鼠模型。它们可有效地重建人类免疫系统，更好地模拟人体免疫特征。

由于小鼠和人类免疫反应之间存在许多物种特异性差异，导致在动物模型中成功的疗法在临床转化中遇到许多困难。免疫系统人源化小鼠的成功构建对于很多人类疾病和生理研究都有着重要意义，如同种异体移植排斥、自身免疫疾病、人类传染性疾病、肿瘤免疫研究等。

南模生物自主研发的Hu-PBMC和Hu-HSC模型，分别移植了人外周血单核细胞和CD34+ 造血干细胞以构建免疫系统人源化小鼠，可以更有效地模拟人体免疫应答，为肿瘤免疫、自身免疫性疾病、特异性传染疾病的临床前研究提供了优秀模型。

还想了解更多细节，可以关注我们往期推文：

· 一文看懂什么是免疫系统人源化小鼠

· 免疫系统人源化小鼠在人类疾病与生理研究中的应用

· 系列文章 | 免疫系统人源化小鼠模型的选择与优化

四个免疫鼠鼠军全部介绍完毕，不知道你更喜欢哪一个呢？看到我们的鼠鼠免疫大军这么能干，鼠博士也不甘示弱！之后鼠博士还会给大家带来更多小鼠知识~请持续关注我们南模生物公众号。

Reference：

[1] Dzierzak E, Philipsen S. Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(4):a011601. Published 2013 Apr 1. doi:10.1101/cshperspect.a011601

[2] Collin M, Bigley V. Monocyte, Macrophage, and Dendritic Cell Development: the Human Perspective. Microbiol Spectr. 2016;4(5):10.1128/microbiolspec.MCHD-0015-2015. doi:10.1128/microbiolspec.MCHD-0015-2015

[3] Varol C, Mildner A, Jung S. Macrophages: development and tissue specialization. Annu Rev Immunol. 2015;33:643-675. doi:10.1146/annurev-immunol-032414-112220

[4] Wang Y, Smith W, Hao D, He B, Kong L. M1 and M2 macrophage polarization and potentially therapeutic naturally occurring compounds. Int Immunopharmacol. 2019;70:459-466. doi:10.1016/j.intimp.2019.02.050

[5] Anderson DA 3rd, Dutertre CA, Ginhoux F, Murphy KM. Genetic models of human and mouse dendritic cell development and function. Nat Rev Immunol. 2021;21(2):101-115. doi:10.1038/s41577-020-00413-x

[6] Dogra P, Rancan C, Ma W, et al. Tissue Determinants of Human NK Cell Development, Function, and Residence. Cell. 2020;180(4):749-763.e13. doi:10.1016/j.cell.2020.01.022

[7] Mousset CM, Hobo W, Woestenenk R, Preijers F, Dolstra H, van der Waart AB. Comprehensive Phenotyping of T Cells Using Flow Cytometry. Cytometry A. 2019;95(6):647-654. doi:10.1002/cyto.a.23724