Angptl4-KO基因敲除小鼠：用于LPL通路与甘油三酯代谢研究

Angptl4 基因敲除小鼠是血脂与能量代谢研究中的一件遗传学工具；要用好它，先要看清甘油三酯这一侧的现状。

在心血管风险管理中，降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）已有较为成熟的手段，而富含甘油三酯脂蛋白所带来的那部分残余风险，可用的干预位点相对有限。血浆中甘油三酯的清除主要依赖脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）——这一酶锚定于毛细血管内皮表面，水解脂蛋白核心的甘油三酯。顺着这条通路向上追溯，调控 LPL 活性的内源性因子便成为值得关注的位置。

血管生成素样蛋白4（angiopoietin-like 4，ANGPTL4）正处在这个位置。在脂肪组织中，它促使 LPL 解折叠，使后者被切割并降解，从而减少能够到达毛细血管表面的活性酶。这一抑制作用并非孤立运行：ANGPTL8 与之形成复合物后会削弱抑制强度，GPIHBP1 同样可降低其抑制效力。该蛋白在肝脏、脂肪组织、肾、肠、心肌、骨骼肌及巨噬细胞中均有表达，且表达受营养状态调控——禁食可上调脂肪组织中的水平，进而使 LPL 活性下降；脂肪酸则可经 PPARδ 诱导心肌与骨骼肌中的表达。该基因的曾用名 Fiaf（fasting-induced adipose factor）正来自这一禁食响应特征。

让这个节点真正进入转化视野的，是人类遗传学证据：携带功能缺失变异的人群，血浆甘油三酯较低、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）较高，冠心病风险降低。其中最常见的 E40K 变异会使蛋白稳定性下降，在不同人群中的携带频率差异较大。一个值得留意的细节是，截断变异与较低甘油三酯之间的关联需在禁食至少 4 小时后才显现，提示该通路的作用带有营养状态依赖性。基于这类证据，围绕该靶点的降脂策略目前讨论较多的方向，包括肝脏特异性抑制，以及与抗 ANGPTL3 疗法联用的可能。

机制链条与干预设想都需要在体内逐一检验，而把目标基因整体去除的动物模型，正是这类检验中的遗传学对照与工具。

构建策略

该品系通过敲除Angptl4 基因 exon1-3 建立基因敲除小鼠模型。

可开展的研究方向

该品系可用于多个方向的机制与药理研究：

· 脂质代谢机制：血浆甘油三酯清除、LPL 活性调控，以及禁食与进食状态切换过程中的脂质分配；

· 心血管与动脉粥样硬化：与ApoE-KO、Ldlr-KO 等常用高脂血症品系组合，考察该通路在斑块形成与血管病变中的作用；

· 靶点药理与药效评价：作为靶向该通路的干预手段在体内评价时的遗传学对照，用于判断药效是否经由预期通路实现；

· 组织来源拆分：结合肝脏、脂肪、心肌等不同组织来源的研究设计，分析各组织对整体表型的贡献；

· 营养状态与能量代谢：在禁食、高脂饮食等干预条件下开展代谢表型研究，呼应该通路的营养依赖特征。

需要说明的是，该通路的表型在很大程度上受禁食时长、饮食配方与取材时间点影响，上文提到的禁食时间窗即是一例。建议在实验设计阶段先行固定营养状态相关的操作条件，再进行组间比较。

Angptl4 基因敲除小鼠适合用来做哪些研究？

该品系通过敲除Angptl4 基因 exon1-3 建立，目录号 NM-KO-263499，可用于血浆甘油三酯清除、LPL 活性调控与禁食—进食状态下的脂质分配研究，也可与 ApoE-KO、Ldlr-KO 等品系组合，考察该通路在斑块形成与血管病变中的作用，或作为靶向该通路干预手段在体内评价时的遗传学对照。实验设计时需留意禁食时长与饮食配方对表型的影响。

关于该品系

Angptl4-KO 小鼠由南模生物研发，目录号 NM-KO-263499。

关于南模生物

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称“南模生物”），成立于 2000 年 9 月，是上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），专注于模式生物领域，为高校、科研院所及制药企业提供基因修饰动物模型产品与解决方案。咨询电话 400-728-0660。