Cell Metab | 厦门大学团队发现食品添加剂麦芽酚在高血糖条件下打破骨重塑平衡

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是脆性骨折的重要危险因素，但造成骨骼脆性的具体因素一直不够清楚。荟萃分析显示，T2DM 患者的脆性骨折风险约为非糖尿病个体的1.3至2.1倍；与此同时，多数 T2DM 患者的骨密度（bone mineral density, BMD）T 值正常甚至偏高，这意味着仅凭 BMD 阈值预测骨折风险会明显低估这一人群的真实易感性。2024年美国糖尿病协会指南已将骨健康单列为一个专门章节。食品添加剂是现代饮食的组成部分，对需要严格控糖的人群而言，这类添加剂能在不升高血糖的前提下改善饮食体验，但长期摄入的健康影响仍探索不足。

2026年3月27日，厦门大学附属第一医院与厦门大学生命科学学院等团队在 Cell Metabolism 在线发表题为“Maltol induces diabetic fragility fractures by disrupting the balance of bone remodeling”的研究论文，提示广泛使用的风味增强剂麦芽酚（maltol, MA）是高血糖相关骨脆性此前未被认识的一个风险因素。

南模生物为该研究提供了Nos3-KO(BKS db)（目录号：NM-KO-242151）、C57BL/6小鼠模型。

糖尿病脆性骨折患者的骨组织中麦芽酚蓄积

研究团队收集脆性骨折患者的股骨颈骨组织样本，按临床诊断分为伴T2DM 的骨折患者与不伴糖尿病的骨折患者两组，用液相色谱-质谱做代谢组学分析。两组共鉴定出141个代谢物，其中12个为差异代谢物；通路富集分析指向聚酮糖单元生物合成。在这些差异代谢物中，麦芽酚水平在糖尿病组较非糖尿病组明显升高。

在血清层面，研究团队纳入66例脆性骨折患者，其中17例（26%）有 T2DM 病史。T2DM 患者的血清麦芽酚水平显著高于不伴糖尿病者。按性别、年龄与体重指数校正后，糖尿病患者发生骨折的比值比为2.49（95%置信区间1.07-5.84）；血清麦芽酚每升高一个标准差，T2DM 患者发生骨折的可能性增加149%。

高血糖条件下，麦芽酚使小鼠小梁骨结构恶化

麦芽酚与乙基麦芽酚（ethyl maltol, EM）均为广泛用于低糖食品的添加剂。研究团队将二者经饮水给予小鼠：db/db 小鼠经高脂饮食适应后，与野生型对照一同接受添加48 μmol/L 麦芽酚或乙基麦芽酚的饮用水，持续12周。高效液相色谱分析显示，麦芽酚在给药后5分钟内达到血浆峰值；长期饲喂后，db/db 小鼠的循环麦芽酚浓度显著高于野生型对照。饮水量测定显示 db/db 小鼠的饮水量约为野生型的4倍，提示其血浆麦芽酚升高更可能源自摄入增加而非代谢受损；长期给药后，麦芽酚在骨、脑、肝、肾等多个组织中蓄积。

显微计算机断层扫描显示，麦芽酚或乙基麦芽酚补充仅在db/db 小鼠中、而非野生型小鼠中，明显减少远端股骨的小梁骨量：骨小梁数目与骨小梁厚度显著降低，骨小梁分离度显著增加。Masson 染色显示小梁骨网络变薄、结构稀疏，但胶原体积分数在野生型与 db/db 小鼠中均未见显著改变，提示小梁骨胶原含量未受直接影响。骨转换标志物方面，db/db 小鼠骨组织的抗酒石酸酸性磷酸酶活性显著升高、骨钙素降低，血清骨形成标志物1型前胶原氨基端前肽下降而骨吸收标志物1型胶原交联羧基末端肽升高；成骨细胞来源的骨保护素显著降低，核因子κB受体活化因子配体则明显增加。

低剂量麦芽酚在高糖环境下同时抑制成骨、促进破骨

在细胞层面，高剂量（5 mmol/L）麦芽酚或乙基麦芽酚通过 caspase 依赖的凋亡显著抑制破骨前体细胞与成骨前体细胞的增殖，而木糖醇、麦芽糖醇等其他食品添加剂未见显著影响。低剂量（0.1 mmol/L）条件下，二者不显著抑制细胞增殖，但在高糖条件下显著促进破骨细胞分化，表现为抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多核细胞增多。核因子κB通路方面，高糖条件下 IKKα/β 磷酸化下调而 IKKγ 磷酸化上调；低剂量预处理进一步增强 IKKγ 磷酸化，并恢复了被高糖抑制的 IKKα/β 磷酸化。

成骨一侧呈现条件依赖的双向效应：高糖条件下，低剂量麦芽酚与乙基麦芽酚明显降低碱性磷酸酶活性与矿化能力；而在正常血糖条件下，麦芽酚（乙基麦芽酚则否）反而显著增强碱性磷酸酶活性。转录组分析提示Wnt 通路显著富集，免疫印迹证实低剂量麦芽酚与乙基麦芽酚在高糖而非低糖条件下明显抑制 β-catenin 表达，db/db 小鼠骨组织的免疫组化结果与之一致。

纠正血糖或激活β-catenin 可挽救骨丢失

为区分受损的是骨形成还是骨吸收，研究团队做了两组药理干预。β-catenin 激动剂 SKL2001 显著挽救了麦芽酚诱导的远端股骨小梁骨丢失，并逆转了相应的骨参数变化，骨保护素与核因子κB受体活化因子配体水平及 β-catenin 表达也随之恢复。相比之下，核因子κB抑制剂苯二酚（parthenolide）虽有效降低了抗酒石酸酸性磷酸酶活性，却未能改善骨微结构或恢复骨参数。两相对照提示，麦芽酚扰乱骨重塑主要是通过损害骨形成，而非增强骨吸收。

在db/db 与链脲佐菌素诱导两个高血糖模型中，胰岛素纠正血糖后显著挽救了麦芽酚引起的远端股骨小梁骨丢失，骨密度、骨体积分数与骨小梁数目均得到逆转；该干预未显著影响全身胰岛素敏感性。

综上所述，此研究整合临床代谢组学、动物与细胞实验，提示麦芽酚这一被普遍视为安全的风味增强剂，在高血糖背景下会经Wnt/β-catenin 下调抑制成骨细胞分化、经核因子κB激活促进破骨细胞成熟，从而打破骨重塑平衡，导致小梁骨变薄、矿物密度下降与骨折风险升高。研究提示，食品添加剂的安全性评估或需纳入代谢状态这一背景因素，并为制定面向糖尿病人群的膳食暴露建议提供了依据。