Nat Commun | 南京医科大学团队：磷酸戊糖途径经嘌呤代谢支撑肿瘤浸润树突状细胞的cGAS-STING信号

免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）已改变多种肿瘤的治疗格局，但只有部分患者从中获益。肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中树突状细胞（dendritic cell, DC）功能失调被认为是限制ICB疗效的重要原因之一；其中经典树突状细胞（conventional dendritic cell, cDC）通过呈递肿瘤抗原激活T细胞，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。代谢重编程对DC的发育与成熟十分重要，磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）作为葡萄糖代谢的一个重要分支，产生核糖-5-磷酸（ribose 5-phosphate, R5P）与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。既往研究提示PPP可增强CD8+效应T细胞活性，然而PPP是否以及如何调控DC功能，尤其在TME中，此前并不清楚。

2026年3月23日，南京医科大学Zhilin Hu团队与南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）、上海交通大学医学院等单位合作，在Nature Communications在线发表题为"Pentose phosphate pathway fuels cGAS-STING signalling to boost function of intratumoral conventional dendritic cells"的研究论文。该研究表明，晚期肿瘤浸润cDC的PPP活性降低；PPP经嘌呤代谢维持ATP与GTP水平、支持2'3'-cGAMP生成，从而支撑cGAS-STING信号与cDC介导的抗肿瘤免疫。

南模生物为该研究提供了Tmem173-KO、Zbtb46-Cre小鼠。

研究首先对MC38荷瘤小鼠接种后早期（8-10天）与晚期（20-30天）的肿瘤浸润DC进行单细胞RNA测序，发现随肿瘤进展，cDC与浆细胞样DC比例下降，单核来源DC在晚期肿瘤中占优。流式检测显示，晚期肿瘤浸润cDC的MHC-I、CD80和CD86等成熟标志表达降低，Ccr7、Cxcl9和Cxcl10等功能基因下调；与OT-I T细胞共培养时，晚期cDC激发T细胞增殖和效应因子产生的能力明显减弱。成熟DC、cDC1与cDC2各亚群均表现出类似的功能受损。

随后，KEGG分析与中心碳代谢组学提示晚期肿瘤浸润cDC中PPP相关代谢物、NADPH与R5P明显减少，而糖酵解代谢物未呈现一致变化；G6PDX蛋白与多个PPP关键酶的mRNA水平同样降低。用PPP抑制剂G6PDi-1或6-AN处理早期肿瘤浸润cDC，可下调其成熟标志与功能基因且不影响细胞活力；将处理后的细胞过继回输荷瘤小鼠，抑瘤效果减弱。相反，用PPP激动剂AG1处理晚期cDC，可在体外上调成熟标志与功能基因，并在体内恢复其抗肿瘤功能。

进一步，研究团队将G6pdx-flox小鼠与Zbtb46-Cre小鼠杂交，获得cDC特异性PPP缺陷小鼠。该缺陷对DC与T细胞发育并无影响，但在MC38模型中加快肿瘤生长、缩短生存期，并减少TME中产生IFN-γ和TNF-α的CD4+与CD8+ T细胞，在B16-F10与LLC模型中结果相似。转录组分析提示胞质DNA感知通路发生改变；蛋白检测显示晚期cDC与PPP缺陷cDC中STING和STAT1磷酸化降低，而AKT磷酸化未见改变。以Tmem173-KO（STING缺陷）DC作对照，同时缺失G6PDX与STING的双缺陷DC未出现进一步变化；AG1在STING缺陷DC中也不再发挥作用，提示PPP的上述作用依赖STING。

与此相对，用活性氧清除剂MITO-TEMPO降低活性氧水平并未恢复STING信号，提示该表型与活性氧积累的关系有限；而补充R5P可恢复STING活化与I型干扰素表达。嘌呤代谢抑制剂6-MP削弱STING磷酸化与I型干扰素表达，嘧啶代谢抑制则未见明显影响。机制上，PPP缺陷使cDC内ATP与GTP水平下降、2'3'-cGAMP生成减少；补充100 µM ATP与GTP可恢复成熟标志、细胞内ATP与GTP水平、2'3'-cGAMP生成及STING信号，而单独补充ATP或GTP均不足以恢复；直接补充2'3'-cGAMP同样可恢复STING信号。

值得注意的是，PPP缺陷还上调了肿瘤浸润DC的PD-L1表达。在DC过继治疗模型中，向PPP缺陷DC补充ATP与GTP可缩小肿瘤；AG1处理的骨髓来源DC与抗PD-L1抗体联用，较单用抗体更明显地降低肿瘤负荷，并增加TME中CD11c+细胞与CD4+、CD8+ T细胞的浸润。在人源样本中，研究团队从30例乳腺癌患者的肿瘤组织中分离DC，PPP抑制剂与6-MP同样抑制STING磷酸化和I型干扰素表达，并降低ATP、GTP与2'3'-cGAMP水平；补充ATP与GTP或直接补充2'3'-cGAMP可恢复STING信号。

综上所述，此研究提示PPP活性下降是晚期肿瘤浸润cDC的一个代谢特征，PPP经嘌呤代谢维持ATP与GTP供应、支持2'3'-cGAMP生成，进而支撑cGAS-STING信号与cDC的抗肿瘤功能，并在乳腺癌患者来源的DC中得到印证。研究团队提出，PPP是STING介导的cDC抗肿瘤免疫中一个重要的代谢检查点，靶向cDC中的PPP为改善肿瘤免疫治疗提供了新的可选思路。