Cop1-Flox条件性敲除验证乳酸化经COP1调控癫痫发生-Advanced Science发表案例

癫痫影响全球约7000万人，是最常见的神经系统疾病之一，其病理生理涉及离子通道功能异常、突触兴奋与抑制失衡及神经炎症级联等多重脑功能紊乱。尽管相关经典机制研究已取得长足进展，仍有约30%的患者发展为药物难治性癫痫，现有抗癫痫药物疗效不佳。近年来代谢重编程被认为与癫痫密切相关，癫痫病灶区糖酵解终产物乳酸显著升高，但代谢改变如何诱发神经元过度兴奋、乳酸究竟通过何种下游机制影响癫痫易感性，尚不明确。

Enhanced Glycolysis-Driven Histone H3K18 Lactylation Regulates Epileptogenesis by Modulating the E3 Ubiquitin Ligase COP1

2026年5月29日，重庆医科大学附属第一医院肖飞团队在Advanced Science期刊在线发表题为"Enhanced Glycolysis-Driven Histone H3K18 Lactylation Regulates Epileptogenesis by Modulating the E3 Ubiquitin Ligase COP1"的研究论文。该研究发现乳酸驱动的组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la）通过转录激活E3泛素连接酶COP1、促进GABA_A受体β2亚基降解，从而削弱抑制性突触传递并加剧癫痫易感性。

南模生物为该研究提供了Cop1-Flox（目录号：NM-CKO-2103287）小鼠模型。

糖酵解增强经PKM2驱动神经元H3K18la升高

研究首先在海人酸（KA）诱导的癫痫模型中发现，癫痫发生急性期海马乳酸水平升高，且多种组蛋白乳酸化位点中H3K18la上调最为显著，该修饰在人类药物难治性颞叶癫痫患者脑组织中同样升高，提示其临床相关性。单细胞核RNA测序分析显示，癫痫后神经元糖酵解通路显著激活，其中M2型丙酮酸激酶（PKM2）上调幅度最为突出。通过遗传学敲低或药物抑制PKM2，均可降低H3K18la水平并延长癫痫发作潜伏期，表明PKM2驱动的糖酵解增强是H3K18la上调的重要上游来源。

H3K18la 参与上调E3泛素连接酶COP1的表达

随后，研究整合染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）与转录组数据，发现H3K18la在癫痫后富集于Cop1基因启动子的特异位点，并参与上调E3泛素连接酶COP1的表达。荧光素酶报告实验证实，在乳酸（NaLa）处理条件下，突变H3K18la结合基序可阻断该启动子区域的转录激活效应，支持H3K18la对Cop1的重要转录调控作用。功能上，研究团队利用南模生物提供的Cop1-Flox小鼠，经海马立体定位注射表达Cre的腺相关病毒实现神经元特异性Cop1敲除，结果显示小鼠癫痫发作潜伏期明显延长、癫痫样放电减少，呈现保护性表型。膜片钳记录进一步揭示，COP1不影响神经元内在兴奋性或兴奋性突触传递，而是特异性降低自发抑制性突触后电流的振幅，提示COP1通过选择性减弱突触后GABA能抑制强度，造成兴奋-抑制失衡。

COP1经泛素化降解GABA_A受体β2亚基

机制下游，研究通过免疫共沉淀-质谱筛选鉴定出γ-氨基丁酸A型（GABA_A）受体β2亚基（GABA_ARβ2）为COP1的关键相互作用蛋白。COP1 通过其WD40结构域识别底物、经RING结构域催化GABA_ARβ2发生K48连接的多聚泛素化，使其经蛋白酶体途径降解，从而减少抑制性突触传递、提高癫痫易感性。值得注意的是，无论是药物或基因手段靶向PKM2，还是基因敲除Cop1，均可逆转上述病理过程并发挥抗癫痫保护作用。

综上所述，此研究揭示了癫痫中一条由代谢-表观遗传-蛋白稳态串联的致病通路：糖酵解增强产生的过量乳酸经H3K18la修饰转录激活COP1，COP1进而泛素化降解GABA_ARβ2、削弱抑制性突触传递，最终加剧癫痫易感性。该发现为"癫痫诱发癫痫"的现象提供了新的分子解释，PKM2、COP1及GABA_ARβ2的膜稳定性也成为重建脑代谢与电活动稳态的潜在治疗靶点。