免疫检查点与 HLA 双维度人源化：hPD-1/hPD-L1/HLA-A2.1/B2M 小鼠模型

以PD-1/PD-L1 为靶点的免疫检查点抑制剂已广泛应用于肿瘤治疗，而以 HLA-A*02:01 为限制性的 TCR-T、新抗原疫苗等 T 细胞疗法也在快速发展。当候选疗法同时涉及免疫检查点通路与特定 HLA 限制性抗原递呈时，例如评价 TCR-T 与 PD-1 抑制剂联合方案、或考察 PD-1/PD-L1 通路抑制对 HLA-A2 限制性 T 细胞应答的影响，单一维度的人源化模型难以满足需求。将人源 PD-1、人源 PD-L1 与人源 HLA-A*02:01/B2M 整合到同一小鼠背景中，可为这类组合研究提供体内评价工具。

品系构建策略

hPD-1/hPD-L1/HLA-A2.1/B2M 小鼠由 hPD-1/hPD-L1（目录号 NM-HU-00100）与 HLA-A2.1/B2M（目录号 NM-HU-241353）两个品系交配获得，同时携带人源 PD-1、人源 PD-L1 及人源 HLA-A*0201/B2M 基因。

图1. FACS 检测 PD-1&PD-L1 双人源化纯合子小鼠人源 PD-1 和 PD-L1 的表达

结果显示在PD-1&PD-L1 双人源化纯合子小鼠可以检测到人源 PD-1 和 PD-L1 的表达。

图2.  PD-1&PD-L1 双人源化小鼠 MC38 荷瘤模型体内抗肿瘤药效验证

PD-1&PD-L1 双人源化纯合子小鼠接种 MC38细胞，肿瘤生长至约 100 mm3 时，随机将动物分组为对照组和不同组合的治疗组（n=8）

结果显示：针对人的PD-1 抗体和 PD-L1 抗体联合使用，与单独治疗组相比，有非常显著的抗肿瘤效果，证明 PD-1&PD-L1 双人源化小鼠是一个很好的验证针对人 PD-1&PD-L1 抗体联合药效的体内模型。

生理与免疫表型验证

为确认多重人源化改造未对小鼠基础生理状态造成明显影响，官网对纯合雄性小鼠进行了系统的表型分析：

体重与脏器重量检测显示，纯合小鼠与野生型C57BL/6 小鼠的体重及各脏器重量数据以均值±标准误记录比较（表1）；血常规（表2）与血清生化（表3）检测结果同样以均值±标准误记录。

免疫表型方面，流式细胞术检测显示，该品系小鼠外周血中的髓系细胞亚群与淋巴细胞亚群表现为正常的免疫表型（图1）；脾脏中各细胞亚群总体表现正常，但与野生型小鼠相比，CD8+ T 细胞比例显著降低（图2）；淋巴结中的淋巴细胞亚群表现正常，CD8+ T 细胞比例同样较野生型显著降低（图3）。

组织病理学方面，苏木精-伊红（H&E）染色显示，纯合小鼠的脾脏、胸腺、胃、结肠、脑、心脏和肾脏组织未见明显病理改变（图4）。

应用场景

该品系适用于靶向人PD-1/PD-L1 通路的候选药物与 HLA-A*02:01 限制性 T 细胞疗法（如 TCR-T、新抗原疫苗）的联合用药评价，也可用于相关免疫学机制研究。

hPD-1/hPD-L1/HLA-A2.1/B2M 小鼠由南模生物研发（目录号：NM-XA-252092），更多品系信息可访问南模生物官网（www.modelorg.com）查询。

为什么PD-1/PD-L1抑制剂与HLA-A*02:01限制性T细胞疗法联合评价需要hPD-1/hPD-L1/HLA-A2.1/B2M小鼠？

hPD-1/hPD-L1/HLA-A2.1/B2M小鼠（目录号NM-XA-252092）由hPD-1/hPD-L1与HLA-A2.1/B2M交配获得，同时携带人源PD-1、人源PD-L1及人源HLA-A0201/B2M基因，适用于靶向人PD-1/PD-L1通路药物与HLA-A02:01限制性T细胞疗法（TCR-T、新抗原疫苗）的联合用药评价及相关免疫机制研究。

关于南模生物

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于 2000 年 9 月，是上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），专注于模式生物领域，为高校、科研院所及制药企业提供基因修饰动物模型产品与解决方案。咨询电话 400-728-0660。