从动物到临床：DIO模型与人源化小鼠模型如何赋能减脂增肌药物的临床前药效评价
减脂增肌已成为新一代减肥药物开发的核心方向。GLP-1受体激动剂虽减重效果显著，但存在肌肉流失的副作用，催生了以ACVR、MSTN、INHBE等为靶点的"减脂不减肌"候选疗法。从靶点验证到药效评价，饮食诱导肥胖（DIO）疾病小鼠模型与靶点人源化小鼠模型是不可或缺的临床前CRO研究工具。本文系统介绍DIO模型构建的关键要素（品系、性别、年龄、饲料选择），展示Semaglutide与Bimagrumab联合给药的减脂增肌药效数据，并介绍hINHBE人源化小鼠在新靶点药物评价中的应用。
目录
肥胖流行现状与GLP-1类药物的局限性
新一代疗法研发方向：减脂增肌双重目标
从靶点到疗法：DIO模型是关键验证环节
南模生物相关疾病小鼠模型及药效服务
靶点人源化小鼠模型列表
南模生物代谢/心血管疾病评价平台
肥胖流行现状与GLP-1类药物的局限性
肥胖已成为全球重大公共卫生挑战。据《2025年世界肥胖报告》预测，2030年全球超重成年人（BMI≥25 kg/m²）将突破29亿，其中约11亿达到肥胖标准（BMI≥30 kg/m²）。作为2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中及多种癌症的核心诱因，开发安全有效的干预手段已刻不容缓。
尽管司美格鲁肽（Semaglutide）、替尔泊肽（Tirzepatide）等GLP-1受体激动剂类药物在减重领域取得了重大突破，但其显著弊端在于：患者减去的体重中有约15–40%来自肌肉组织。这种肌肉的流失可能会降低基础代谢率、增加体重反弹风险，并加剧老年群体的衰弱与骨骼健康问题。
为此，新一代疗法正聚焦于"减脂增肌"的双重目标。
新一代疗法研发方向：减脂增肌双重目标
目前活跃的研发方向涵盖激活素受体ACVR、肌肉生长抑素MSTN、抑制素亚基βE（INHBE）、Apelin受体APJ、甲状腺激素受体β（THRβ）、选择性雄激素受体调节剂（SARM）、瘦素leptin、黑色素受体MC4R、GDF15及Ghrelin受体等关键靶点。部分单靶点药物或GLP-1多靶点联合方案已进入I–III期临床试验阶段。
从靶点到疗法：DIO模型是关键验证环节
从靶点到疗法，动物模型验证是不可或缺的关键环节。 饮食诱导肥胖（diet-induced obesity，DIO）模型通过模拟人类高脂饮食致病进程，成为肥胖机制研究与药物筛选的经典疾病小鼠模型。
DIO模型的构建受品系、性别、年龄、饮食等因素影响较大。
· 品系 小鼠一般使用C57BL/6小鼠；大鼠一般选择Wistar和SD大鼠。
· 性别 雄性小鼠更容易发生DIO，并且比雌性小鼠进展更快且程度更大。饮食诱导的胰岛素抵抗性别差异显著，雄性小鼠和雄性大鼠受影响更大。
· 年龄 C57BL/6小鼠体重随着年龄增长而增加，9个月达到高峰。较3月龄小鼠，22月龄小鼠肌肉比重减少而脂肪比重增加。另一个重要因素是饮食干预开始时鼠的年龄——若小鼠年龄较小（<8周，经验值）时开始喂养HFD，则随后的肥胖和肥胖症表型并不会特别明显。
· 饲料 高热量饲料、高脂饲料都是笼统的概念。如果热量/脂肪含量过高，动物适应差，会需要更长的时间来诱导，甚至出现越来越瘦的现象。此外还要注意脂肪类型，轻微的饮食差异就可以极大地影响代谢参数和实验结果。Research Diets开发的含有60%脂肪供能的高脂纯化饲料D12492，已发展成为大小鼠DIO模型造模的黄金标准 [2]。
南模生物相关疾病小鼠模型及药效服务
南模生物通过Research Diet D12492高脂饲料诱导C57BL/6及相关靶点人源化小鼠模型， 成功构建了肥胖模型。该模型能有效模拟人类肥胖及其代谢异常，为评估兼具减重、改善胰岛素抵抗及"减脂增肌"效应的候选药物提供可靠的临床前CRO研究平台。
01 高脂饮食（HFD）诱导的DIO模型
结果显示，DIO小鼠体重相较对照组明显增加，并出现明显的糖耐量异常及血脂异常。
结果显示，DIO小鼠出现明显的脂肪病变。
Semaglutide对DIO模型的药效评估
Semaglutide对HFD诱导的DIO小鼠 的影响体重（A）、体成分（B）、血脂四项（C）、饥饿血糖（D）、糖耐量（E）及病理学（F）的影响。结果表明，Semaglutide可显著降低DIO小鼠的体重及脂肪含量，改善血脂四项水平、糖耐量、饥饿血糖等。
Semaglutide与Bimagrumab联合给药对DIO模型的减脂增肌效果评估
结果表明，Semaglutide与Bimagrumab联用可显著降低DIO小鼠的体重及脂肪含量，逆转Semaglutide减肌的副作用，挽救肌肉的丢失。
结果表明，Semaglutide与Bimagrumab联用可显著降低DIO小鼠的脂肪含量。
02 基于人源化hINHBE小鼠诱导的DIO模型
INHBE是肝脏高表达的抑制素亚基βE，参与脂肪代谢调控，是肥胖药物开发的新兴靶点。南模生物构建了hINHBE人源化小鼠模型，为靶向INHBE的候选药物提供了可靠的临床前评价工具。
结果显示，hINHBE肥胖小鼠体重较对照组显著增加。
结果显示，hINHBE肥胖小鼠血脂四项出现异常，胰岛素水平显著升高，糖耐量显著受损。
INHBE siRNA药物对HFD诱导的hINHBE DIO模型的效果评估
INHBE siRNA药物处理后对小鼠的影响体重（A）、糖耐量（B）、肝脏INHBE mRNA水平（C）及各脂肪组织重量（D）的影响。结果显示，siRNA药物处理后，hINHBE肥胖小鼠的体重降低，糖耐量有所改善，肝脏INHBE的mRNA水平降低，脂肪含量降低。
AC004285药物对HFD诱导的hINHBE DIO模型的效果评估
结果显示，AC004285药物处理后，hINHBE肥胖小鼠的体重降低（A），肝脏INHBE的mRNA水平降低（D），脂肪含量降低（E-F）。
靶点人源化小鼠模型列表
此外，南模生物开发了系列靶点人源化模型，可用于当前肥胖疾病减脂增肌药物的临床前CRO研究。部分列表如下：
南模生物代谢/心血管疾病评价平台
南模生物代谢/心血管疾病评价平台由多位经验丰富的专家领衔，拥有多种经典的代谢疾病小鼠模型并具有强大的模型开发能力，可提供肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化及MASH等代谢疾病模型与其药效评价服务。作为专业的临床前药效评价服务平台，南模生物可为药企客户提供从模型构建到药效评价的一站式解决方案。
Reference
Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann SM, et al. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(3):140-162. doi:10.1038/nrendo.2017.161
Tang, Haiying et al. "High-resolution magnetic resonance imaging tracks changes in organ and tissue mass in obese and aging rats." American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology vol. 282,3 (2002): R890-9. doi:10.1152/ajpregu.0527.2001
Heymsfield SB, Coleman LA, Miller R, et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. Nature Medicine. 2026.
Nature Communications. GDF8 and activin A blockade protects against muscle loss during GLP-1 receptor agonist therapy. 2025.
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
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