攻克自免疾病：用人源化小鼠模型精准评估CD3双抗/三抗药效，赋能临床前转化

T细胞衔接器（TCE）双特异性抗体从肿瘤免疫领域拓展至自身免疫疾病治疗，正成为生物药研发的重要方向。CD3/CD19/BCMA三大靶点通过不同机制介导B细胞及浆细胞清除，为系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等疾病提供了新的干预策略。在临床前评价阶段，选择合适的人源化小鼠模型是药效验证的关键环节。南模生物hCD3EDG/hCD19/hBCMA转基因小鼠可在体内同时表达人源CD3、CD19和BCMA蛋白，支持针对人源靶点设计的TCE药物直接进行体内药效与安全性评估。本文系统介绍CD3、CD19、BCMA的分子机制、协同靶向逻辑、相关药物研发进展，以及如何利用自身免疫疾病模型进行临床前验证。

目录

TCE药物——让T细胞精准"出击"

分子机制：CD3、CD19、BCMA

BCMA与CD19的协同价值

相关药物研发进展

临床前动物模型与验证数据

一、TCE药物——让T细胞精准"出击"

做肿瘤免疫的小伙伴们对双特异性T细胞衔接器（T Cell Engager，TCE）一定不陌生——它能同时抓住肿瘤抗原和T细胞上的CD3，把T细胞精准"押送"到肿瘤细胞面前完成杀伤。但你知道吗？这把原本为肿瘤打造的利器，正在自身免疫性疾病领域掀起新一轮研发浪潮。

TCE药物是一种能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3的双特异性抗体。其设计初衷是将T细胞定向到肿瘤细胞，使T细胞能有效杀伤肿瘤细胞。

图1. TCE的作用机制图解 [1]

以CD3/CD19双抗为例，2025年10月在ACR Convergence 2025上公布了Blincyto（Blinatumomab）在中国SLE患者中应用的研究数据。数据表明，启动贝利尤单抗治疗后6个月内，该药能够降低疾病活动度，提高LLDAS达成率，改善相关生物标志物和患者报告结局。

图2. blinatumomab示意图 [2]

这一成功推动了对其他靶点的探索。其中BCMA（B细胞成熟抗原）在浆细胞上高表达，靶向BCMA能够从源头阻断自身抗体的产生，实现对疾病根源更精准的干预。CD3/BCMA双抗如Tecvayli（teclistamab）被报道可显著缓解难治性自身免疫疾病患者病情。

图3. CD3×BCMA双抗示意图 [3]

为进一步提升疗效并克服耐药性问题，研发热点已转向多特异性抗体，尤其是CD3/CD19/BCMA三抗。这类药物能同时靶向CD19和BCMA，理论上可覆盖更广泛的B细胞不同分化阶段，减少免疫逃逸。

二、分子机制

CD3

CD3是表达于T细胞膜上的关键表面标志物，在T细胞活化中扮演核心角色。

· 信号转导核心 CD3与TCR协同参与抗原识别，其胞内区含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），尤其在CD3ζ链上分布有多个。当TCR识别抗原后，CD3负责启动下游信号转导，直接调控T细胞的活化、增殖与分化。

· 发育调控作用 该复合物在T细胞的发育成熟过程中也起着至关重要的调控作用，使其成为极具潜力的药物靶点。

图4. CD3蛋白参与调控免疫反应的强度和持续时间 [4]

CD19

CD19是一种95 kDa的跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。

· 表达谱特征 CD19特异性地表达在B细胞系的各个发育阶段——从早期的前B细胞到成熟B细胞，直至分化为浆母细胞阶段，其表达会下调或消失。这种独特的表达模式使其成为在整个B细胞生命周期中极为可靠的表面标志物。

· 自免领域价值 CD19的B细胞靶向范围较靠前，能够清除包括产生自身抗体的B细胞前体、浆母细胞在内的广泛谱系。在自身免疫性疾病领域，靶向CD19的疗法有望从更早的环节中断致病过程。已有使用抗CD19 CAR-T细胞治疗重症系统性红斑狼疮等疾病的早期临床研究报道，并显示出深度且持久的缓解潜力。

图5. B细胞发育过程中的CD19和CD20表达 [6]

BCMA

B细胞成熟抗原（BCMA），又称CD269或TNFRSF17，是肿瘤坏死因子受体超家族的一种3型跨膜结构域蛋白，编码于16p染色体上。

· 表达与功能 BCMA主要局限于浆母细胞、浆细胞以及一小部分记忆B细胞等免疫细胞表面，并在正常和恶性浆细胞上以高水平表达，使其成为多发性骨髓瘤治疗的理想靶抗原。它连同其配体——TNF家族的B细胞激活剂（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），共同传递促进B细胞增殖、成熟、存活及分化为浆细胞的促存活信号。

· 自免疾病中的角色 在骨髓瘤发病演化过程与自身免疫环境下，BAFF/APRIL水平普遍升高。过量的BAFF/APRIL通过BCMA等受体，为那些本应被清除的B细胞提供了异常生存信号，使它们得以存活、分化为浆细胞，并持续产生大量自身抗体（如抗ds-DNA抗体），直接导致组织损伤和疾病活动。

图6. BCMA在正常B细胞发育及血液系统恶性肿瘤中的表达 [5]

三、BCMA与CD19的协同价值

在CD3/CD19/BCMA三抗的设计中，同时靶向CD19和BCMA具有明确的协同逻辑：

· 预防抗原逃逸 在多发性骨髓瘤等疾病中，肿瘤细胞可能存在异质性——部分细胞高表达BCMA，另一部分可能低表达BCMA但保留CD19表达。同时靶向两者可覆盖肿瘤细胞克隆，防止因单一抗原丢失导致的治疗耐药。

· 全面清除致病细胞谱系 在自身免疫病中，同时靶向BCMA（清除长寿命浆细胞）和CD19（清除B细胞及浆母细胞），理论上可以实现对致病性B细胞谱系的"连根拔起"，有望达成更彻底、更持久的治疗效果。这一策略对于建立有效的自身免疫疾病模型验证体系提出了更高要求。

图7. B细胞分化过程中BCMA与CD19表达谱 [7]

四、相关药物研发进展

2026年最新研发进展：

在三特异性抗体赛道，信达生物的IBI3003（GPRC5D/BCMA/CD3三抗）于2025年ASH大会报告了首次人体I期结果，并于2026年6月完成关键性III期临床（TriadicMM-1）首例患者给药，用于复发/难治性多发性骨髓瘤的二至五线治疗，成为国内该类别进入III期的品种。ISB 2001（CD38×BCMA×CD3三抗）已获FDA快速通道资格认定，I期数据显示高缓解率和良好安全性。

在自免领域，2026年7月德国耶拿大学医院在Nature Communications报道，将teclistamab（BCMA×CD3双抗）用于两例难治性慢性自身免疫性多发性神经病患者，实现了快速且显著的临床改善，表明靶向致病性浆细胞的策略在自免神经系统疾病中同样具有应用前景。

五、临床前动物模型

基于CD3/CD19/BCMA靶点在肿瘤及自身免疫性疾病治疗领域的广阔前景，其临床前研究的关键环节之一在于选用能准确模拟人体免疫反应及疾病进展的动物模型。

南模生物可为您提供hCD3EDG/hCD19/hBCMA三靶点人源化小鼠模型，为抗体筛选、药效评估及作用机制研究提供可靠且高效的工具支持。该转基因小鼠通过在小鼠体内表达人源CD3、CD19和BCMA蛋白，使得针对人源靶点设计的TCE药物可以在体内直接评价药效与安全性，是三特异性抗体临床前评价的理想选择。

验证数据

Female：

 Detection of immune cell subpopulations 

Fig.1 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups).

2 Detection of immune cell subpopulations

Fig.2 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups, Mean ± SEM. t-test, *P < 0.05, **P < 0.01).

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old female mice by FACS (n=2 or 3).

Male：

Detection of immune cell subpopulations

4 Detection of immune cell subpopulations

Fig.4 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups).

Detection of immune cell subpopulations 

Fig.5 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups).

Detection of immune cell subpopulations

Fig.6 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups).

Reference

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