代谢研究常用Cre工具鼠：从疾病类型到基因机制

Cre-loxP系统已被广泛用于肥胖、糖尿病、脂肪代谢紊乱、心血管疾病等代谢性疾病的发生发展机制研究中。选择合适的模式动物，是开展高质量代谢研究的关键一步。本文将简要梳理各类代谢疾病的遗传学基础并推荐相关Cre工具鼠，帮助大家更快的选择合适自己研究的动物模型。


肝脏

肝脏是机体代谢的核心枢纽，参与糖脂代谢、药物解毒等关键生理过程。

相关代谢疾病：

  • 代谢相关肝病（MASLD/MASH）：代谢相关脂肪性肝病是由于异位脂肪在肝细胞内积聚而引发的一组病理状态。在疾病的严重阶段，即代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中，积累的脂质会诱发脂毒性，导致细胞炎症、氧化应激和肝细胞气球样变。若未及时干预，疾病晚期会进展为组织纤维化，最终导致不可逆的肝硬化或肝细胞癌的发生。

图1. MASLD/MASH中肝细胞及肠-肝轴的分子发病机制与关键调控因子[1]南模生物

图1. MASLD/MASH中肝细胞及肠-肝轴的分子发病机制与关键调控因子[1]

  • 遗传性代谢性肝病：遗传性代谢性肝病是一类由遗传因素引起的、导致物质代谢紊乱的肝脏疾病，主要包括肝豆状核变性、遗传性血色病、糖原累积病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。遗传性血色病由HFE等铁代谢相关基因突变引起，导致体内铁代谢障碍、铁含量超标，属常染色体隐性遗传病，可导致肝硬化、糖尿病、心肌病等多系统表现。SERPINA1基因突变可导致蛋白质错误折叠并在肝细胞内积聚。糖原累积病涉及G6PC1和SLC37A4等基因缺陷。此外，ABCB11、ABCB4、ABCC2等与胆汁淤积相关的基因，以及AGPAT2、AKT2等与脂肪代谢相关的基因，也参与了遗传性代谢性肝病的发病。

南模生物可提供肝脏代谢疾病相关的Cre工具鼠：

表1. 南模生物肝脏代谢疾病相关的Cre工具鼠

表1. 南模生物肝脏代谢疾病相关的Cre工具鼠南模生物

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心血管

心血管系统是代谢紊乱的重要靶器官，高血糖与血脂异常可直接诱发心肌能量代谢障碍和血管损伤，驱动动脉粥样硬化与心力衰竭；同时，血管功能异常参与系统性代谢调控。在代谢研究中，心血管系统既是评估代谢损害终点的关键指标，也是探索多器官交互作用及开发综合干预策略的重要切入点。

相关代谢疾病：

  • 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是一种以脂质代谢紊乱为特征的慢性炎症性血管疾病，其遗传学基础已被全基因组关联研究广泛证实。多个风险基因已被筛选鉴定，如LIPA、KIF13B、FABP4和ABCB1，其中LIPA在冠状动脉疾病中发挥关键作用。TLR2/4和NLRP3炎症小体通路在动物模型中证实可促进动脉粥样硬化，PCSK9基因通过降解LDL受体及激活炎症反应影响斑块形成。血管平滑肌细胞中的SM22α和KLF4等关键调控因子通过影响细胞表型转换和炎症反应参与病理过程[2]。

图2. 动脉粥样硬化的关键机制[2]南模生物

图2. 动脉粥样硬化的关键机制[2]

  • 高血压：高血压是心血管疾病最重要的危险因素之一，与代谢综合征密切相关。ADD-1基因突变可以增强Na/K泵活性，导致低肾素性盐敏感。ADRB2和CYP11B2与醛固酮失调相关。STRN的缺失则会影响cGMP通路，影响血管舒张。DAPK1通过调节MLC通路介导血管收缩参与高血压发病机制，而ZDHHC7则可通过调控免疫细胞等以降低高血压风险[3]。

图3. 原发性高血压相关的遗传学机制[3]南模生物

图3. 原发性高血压相关的遗传学机制[3]

  • 心衰：心力衰竭是一种常见的心血管综合征，具有显著的发病率和死亡率风险，其本质上是多种心血管疾病的终末期表现，能量代谢障碍是其核心机制之一。心衰的发病机制高度复杂，心肌肥厚相关基因（如MYBPC3和MYH7）的过表达可导致心肌收缩和舒张功能障碍，纤维化相关基因（如TGFB1和ACTA2）的表达可激活肌成纤维细胞增殖和炎症反应。miRNA-1和miRNA-21的异常表达可扰乱心肌细胞的代谢、凋亡和收缩功能。线粒体功能障碍可破坏心肌细胞的能量供应，心肌细胞凋亡和坏死性凋亡的增加亦是心力衰竭的重要危险因素。炎症因子（如IL-1、IL-6、TNF-α）和过量活性氧可激活细胞内凋亡信号通路，促进心肌细胞死亡。在射血分数保留心衰（HFpEF）中，BAG3、BCAT2、MAPT等基因也有一定的影响[4]。

图4. 心律失常导致心力衰竭的分子机制[4]南模生物

图4. 心律失常导致心力衰竭的分子机制[4]

南模生物可提供心血管代谢疾病相关Cre工具鼠：

表2. 南模生物心血管代谢疾病相关的Cre工具鼠

表2. 南模生物心血管代谢疾病相关的Cre工具鼠南模生物

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脂肪

脂肪在代谢研究中兼具能量储存与内分泌器官的双重功能。其通过分泌脂肪因子参与全身代谢调控，其功能失调是肥胖、胰岛素抵抗及异位脂质沉积的核心驱动因素。脂肪组织还是系统性慢性炎症的主要来源，连接着代谢紊乱与心血管疾病，是研究能量平衡和代谢疾病机理的重要切入点。

相关代谢疾病：

  • 肥胖：超重和肥胖的定义是可损害健康的异常或过量脂肪累积，全基因组关联研究已鉴定出多个与体重指数相关的基因，包括LEP、LEPR、POMC、MC4R、PCSK1等，其中MC4R突变是最常见的单基因肥胖病因，其常见变异亦参与多基因肥胖。此外，BDNF、NTRK2（BDNF受体）、SIM1、NPY、SH2B1等基因突变也与单基因肥胖相关。多基因肥胖由多个常见变异累积效应驱动，除MC4R外，FTO和INSIG2的多态性均与肥胖易感性显著相关[5]。

图5. 下丘脑核团中瘦素-黑皮质素通路的示意图[5]南模生物

图5. 下丘脑核团中瘦素-黑皮质素通路的示意图[5]

  • 脂肪营养不良：脂肪营养不良是一类以选择性体脂丢失为特征的临床综合征，可为遗传性或获得性，脂肪缺乏使多余脂质无处储存，转而堆积在肝脏、肌肉等非脂肪组织，引起严重的胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和脂肪肝。目前已发现多个基因位点突变与脂肪营养不良症相关，包括BSCL2、LMNA、PPARG、AKT2、等，主要涉及脂质合成、脂滴形成和脂肪细胞分化等关键生物学过程[6]。

南模生物可提供脂肪代谢相关的Cre工具鼠：

表3. 南模生物脂肪代谢相关的Cre工具鼠

表3. 南模生物脂肪代谢相关的Cre工具鼠


胰腺

胰腺兼具外分泌（分泌消化酶）与内分泌（分泌胰岛素、胰高血糖素）两大功能。胰腺内外分泌部之间存在密切的病理生理交互作用——外分泌疾病可继发糖尿病，而糖尿病亦可减少外分泌腺体积并引起功能障碍。另外，胰腺的自身病理性变化也会引发代谢疾病：

相关代谢疾病：

  • 糖尿病：糖尿病是一种全球常见的慢性代谢疾病，主要由胰岛素分泌不足或作用障碍引起，特征为持续性高血糖。长期高血糖可损害血管与神经，导致眼、足、心、肾及神经等多系统慢性病变。全基因组关联研究最初提示胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病风险中占主导地位，后续研究亦鉴定出与外周胰岛素敏感性相关的基因（如PPARG和KLF14）。MAPK1、JUN、CREB1等来自关键信号通路的基因与2型糖尿病有强关联；ESR1、JUN、STAT3、CALM3、FN1是2型糖尿病的关键枢纽基因。此外，近年研究还揭示了与炎症和免疫通路相关的基因变异（如PTPRJ、CMIP、MAEA、NLRC3、JAZF1、TLR4等）[7]。

图6. 糖尿病的相关分子机制[7]南模生物

图6. 糖尿病的相关分子机制[7]

  • 胰腺炎：遗传性慢性胰腺炎是一种罕见的早发性慢性胰腺炎，其临床病程和形态学特征与酒精性慢性胰腺炎相似，诊断和治疗标准也与其他病因所致者相同。临床表现高度变异，包括慢性腹痛、内外分泌功能不全、恶心呕吐、消化不良、糖尿病、假性囊肿及胆管梗阻，少数可发生胰腺癌，但多数患者病情较轻。PRSS1基因突变是致病主因，可增强胰蛋白酶原自身催化转化，导致胰蛋白酶原在胰腺内过早激活，破坏蛋白酶与抑制剂的平衡。此外，PRSS2、SPINK1和CFTR等基因亦与慢性胰腺炎相关[8]。

图7. 遗传性胰腺炎模型[9]南模生物

图7. 遗传性胰腺炎模型[9]

南模生物可提供胰腺代谢疾病相关的Cre工具鼠：

表4. 南模生物胰腺代谢疾病相关的Cre工具鼠

表4. 南模生物胰腺代谢疾病相关的Cre工具鼠


肾上腺

肾上腺是人体重要的内分泌器官，由皮质和髓质两部分组成。皮质分泌糖皮质激素（皮质醇）、盐皮质激素（醛固酮）和少量性激素；髓质分泌儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）。任一激素轴的分泌异常都会导致严重的代谢紊乱。

相关代谢疾病：

  • 库欣综合征：库欣综合征是由肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素（如皮质醇）所致。临床主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压，高血糖和骨质疏松等。在基因层面，USP8在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中存在复发性体细胞突变，影响肿瘤生长和对靶向治疗的反应；X连锁泛素特异性肽酶11（USP11）促进TPIT去泛素化，增强POMC转录和ACTH分泌，增加女性库欣病的易感性；STUB1-TPIT轴调控库欣病ACTH分泌，是库欣病有前景的治疗靶点[10]。

图8. USP8增强促肾上腺皮质激素肿瘤细胞中的EGFR信号传导[10]南模生物

图8. USP8增强促肾上腺皮质激素肿瘤细胞中的EGFR信号传导[10]

  • 原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症由肾上腺皮质病变导致醛固酮自主性过度分泌，是继发性高血压最常见的病因。在醛固酮产生腺瘤中已鉴定出KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D等基因的体细胞突变，在近60%的散发性醛固酮产生腺瘤中被发现，其中KCNJ5是最常见的体细胞突变基因。MCOLN3体细胞突变也被鉴定为醛固酮产生腺瘤中醛固酮失调的新驱动因素[11]。

图9. 醛固酮产生腺瘤相关的体细胞突变发病机制[11]南模生物

图9. 醛固酮产生腺瘤相关的体细胞突变发病机制[11]

  • 糖皮质激素抵抗综合征：糖皮质激素抵抗综合征是一种罕见的遗传性疾病，特征为靶组织对糖皮质激素部分性不敏感，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活。其分子基础归因于编码人类糖皮质激素受体的NR3C1基因突变，这些突变损害了受体的分子作用机制，改变了组织对糖皮质激素的敏感性[12]。

南模生物可提供更多代谢疾病相关Cre工具鼠：

表5. 南模生物更多代谢疾病相关Cre工具鼠

表5. 南模生物更多代谢疾病相关Cre工具鼠

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Refrence：

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[2] Kong P, Cui ZY, Huang XF, Zhang DD, Guo RJ, Han M. Inflammation and atherosclerosis: signaling pathways and therapeutic intervention. Signal Transduct Target Ther. 2022 Apr 22;7(1):131. doi: 10.1038/s41392-022-00955-7. PMID: 35459215; PMCID: PMC9033871.

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[5] Masood B, Moorthy M. Causes of obesity: a review. Clin Med (Lond). 2023 Jul;23(4):284-291. doi: 10.7861/clinmed.2023-0168. PMID: 37524429; PMCID: PMC10541056.

[6] Vatier C, Vantyghem MC, Storey C, Jéru I, Christin-Maitre S, Fève B, Lascols O, Beltrand J, Carel JC, Vigouroux C, Bismuth E. Monogenic forms of lipodystrophic syndromes: diagnosis, detection, and practical management considerations from clinical cases. Curr Med Res Opin. 2019 Mar;35(3):543-552. doi: 10.1080/03007995.2018.1533459. Epub 2018 Nov 9. PMID: 30296183.

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关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。



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