ANGPTL3靶点降脂药物全解析：从基因敲除小鼠发现到siRNA临床突破｜人源化小鼠模型验证

ANGPTL3是由肝脏合成的脂蛋白酯酶抑制剂，其功能缺失可显著降低血脂水平。本文系统梳理ANGPTL3靶点从发现到siRNA药物临床推进的完整历程，涵盖zodasiran、solbinsiran、CTX310等管线进展，并介绍南模生物hANGPTL3人源化小鼠模型在临床前药效评价中的应用。

目录

行业动态

ANGPTL3的发现

ANGPTL3的功能

ANGPTL3靶点药物研发现状

南模生物hANGPTL3靶点小鼠

行业动态

2025年10月9日，石药集团宣布其自主研发的双链小干扰RNA（siRNA）药物SYH2070注射液已获得美国FDA批准，可在美国开展临床试验。该产品亦于2025年9月在中国获批临床。

SYH2070注射液是一款通过偶联乙酰半乳糖胺（GalNAc）实现肝脏靶向递送的siRNA药物，以皮下给药的方式靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），能有效降低ANGPTL3水平，适用于治疗高甘油三酯血症或混合型高脂血症，具备有效降低残余胆固醇水平升高风险的潜力。

接下来让我们来深入了解ANGPTL3这个高潜力药物靶点。

ANGPTL3的发现

1999年，研究人员发现了一种由460个氨基酸组成的、包含一个N端螺旋结构域和一个C端纤维蛋白原样结构域的多肽——ANGPTL3，并证实其在小鼠和人类肝脏中均有表达。研究者曾在一个中度肥胖、高血糖及高胰岛素血症的基因敲除小鼠模型——KK小鼠亚系（KK/San）中，观察到ANGPTL3突变纯合个体出现低脂血症，由此确立了该蛋白在脂质代谢中的潜在作用 [1]。这一基因敲除小鼠研究为后续ANGPTL3靶向药物开发奠定了关键基础。

图1. ANGPTL3结构预测（数据来源：Alphafold）。

ANGPTL3的功能

作为一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和内皮酯酶抑制剂，ANGPTL3的功能被抑制时，将由不同生理途径分别增强脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的活性，从而实现降低富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的效果 [2]：

· ANGPTL3的N端区域能够可逆地抑制LPL的催化活性，导致乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒的外周清除效率降低，从而提高血浆甘油三酯（TG）水平。

· ANGPTL3也抑制EL活性，从而通过VLDL受体和其他受体（如LDL受体相关蛋白）促进VLDL残粒的清除，而且该效应独立于LDL受体，可在治疗缺乏功能性LDL受体活性的患者时发挥优势。

图2. ANGPTL3在血浆甘油三酯代谢中的功能 [3]。

ANGPTL3靶点药物研发现状

ANGPTL3缺陷被鉴定为人类家族性组合低β脂蛋白血症的原因，这加速了抗ANGPTL3治疗剂的开发。从单抗到siRNA再到基因编辑，ANGPTL3靶向药物的技术路线持续创新。当前，凭借其卓越的疗效持久性与患者依从性优势，siRNA疗法已成为该领域的研发焦点。

截至2026年，ANGPTL3靶点药物管线持续扩容：

· Zodasiran（Arrowhead）——靶向ANGPTL3的RNAi疗法，GATEWAY III期临床试验针对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的数据已于2025年12月公布，结果发表于Lancet Diabetes & Endocrinology（2026年2月）。

· Solbinsiran（礼来）——GalNAc偶联siRNA，PROLONG-ANG3 II期临床试验在混合型高脂血症成人患者中展示了持久的降脂疗效与良好安全性，数据发表于The Lancet（2025年）。

· CTX310（Verve/Vertex）——基于CRISPR-Cas9的一次性基因编辑疗法，靶向肝脏ANGPTL3基因，I期临床首次人体数据于2025年11月在ACC大会发布，代表了"一针治愈"的降脂新方向。

南模生物hANGPTL3靶点小鼠

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，围绕脂代谢相关靶点构建了系列遗传修饰动物模型。南模生物研发的hANGPTL3靶点小鼠，表达完整人源蛋白以及包含人源3'UTR序列，是抗体和小核酸药物研发的高效工具模型。与传统基因敲除小鼠仅能验证靶点功能不同，该人源化小鼠模型可直接用于评估针对人ANGPTL3蛋白的单抗药物结合活性，以及靶向人ANGPTL3 mRNA 3'UTR的siRNA药物沉默效率。以下是小核酸药物ARO-ANG3的验证案例。

hANGPTL3（NM-HU-210036）部分药效验证数据

图3. ELISA检测鼠源ANGPTL3以及人源hANGPTL3在hANGPTL3小鼠中的表达。

hANGPTL3小鼠中有较高水平的人源ANGPTL3。

图4. ELISA检测鼠源ANGPTL3以及人源hANGPTL3在不同性别hANGPTL3小鼠中的表达。

图5. 检测给药前后hANGPTL3小鼠的血脂水平。

将hANGPTL3小鼠随机分为两组（n=8），对小鼠施用ARO-ANG3（一种靶向ANGPTL3的核酸药物），结果显示，ARO-ANG3处理组TG、T-CHO、HDL-C水平显著降低。

图6. ELISA检测给药前后hANGPTL3小鼠的ANGPTL3蛋白水平。

结果显示，ARO-ANG3处理组的人源ANGPTL3表达显著降低。

参考文献

Burks KH, Basu D, Goldberg IJ, Stitziel NO. Angiopoietin-like 3: An important protein in regulating lipoprotein levels. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023 May;37(3):101688.

Mohamed F, Mansfield BS, Raal FJ. ANGPTL3 as a Drug Target in Hyperlipidemia and Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2022 Dec;24(12):959-967.

Kersten S. ANGPTL3 as therapeutic target. Curr Opin Lipidol. 2021 Dec 1;32(6):335-341.

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以遗传修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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