基因敲除小鼠模型助力罕见病：溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）研究

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）是由LIPA基因突变导致的常染色体隐性遗传罕见病，LAL活性缺失使胆固醇酯和三酰甘油在组织细胞内贮积，临床表现为沃尔曼病（WD）和胆固醇酯贮积病（CESD）两种亚型。本文介绍LAL-D的发病机制与治疗现状，重点展示南模生物构建的Lipa-KO基因敲除小鼠模型验证数据（体重、肝功能指标ALT/AST、血脂分析、肝脏胆固醇、油红染色及H&E病理），并列出南模生物上百种罕见病疾病小鼠模型资源。

目录

什么是溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）？

LAL-D的临床分型与治疗

南模生物LAL-D基因敲除小鼠模型

Lipa-KO（NM-KO-201298）验证数据

南模生物罕见病模型资源

罕见病研究中，找到一个表型稳定、机制明确的动物模型往往是推进药效评价的关键一步。今天小编要给大家介绍的，是一种由LIPA基因突变引起的脂质代谢罕见病——溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D），以及南模生物为该疾病构建的基因敲除小鼠模型。

什么是溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）？

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency，LAL-D）是一种罕见的、慢性的、逐渐加重的常染色体隐性遗传性疾病。

LIPA基因会出现错义突变、无义突变、插入/缺失、剪接位点突变、复杂重组等，导致溶酶体酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase，LAL）活性缺失或严重不足（<1%的正常活性）。LAL功能缺失或降低，使溶酶体降解低密度脂蛋白、胆固醇酯和三酰甘油的功能丧失或降低，胆固醇酯和三酰甘油在组织细胞内贮积，血浆胆固醇水平升高，进而导致内脏器官出现黄色瘤样变化。

图1. 健康个体和LAL-D患者的细胞胆固醇稳态的示意图 [1]。

LAL-D的临床分型与治疗

根据发病年龄和临床表现不同，LAL-D分为两种临床亚型：

· 沃尔曼病（Wolman disease，WD）——婴儿期起病，病情进展迅速。

· 胆固醇酯贮积病（cholesterol ester storage disease，CESD）——儿童及成人期起病，病程相对缓慢。

治疗方面，目前针对LAL-D的治疗方法主要包括：

· 病因治疗：造血干细胞移植和酶替代治疗。Sebelipase alfa是首个获批的酶替代治疗药物，能改善血脂异常、肝功能、胃肠道症状，并延长生存期。

· 对症支持治疗：低脂饮食、胃肠外营养、糖皮质激素和盐皮质激素替代等。

南模生物LAL-D基因敲除小鼠模型

南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了Lipa-KO溶酶体酸性脂肪酶缺乏症疾病小鼠模型，通过基因敲除技术使Lipa基因功能完全缺失，模拟LAL-D的核心病理特征，助力溶酶体酸性脂肪酶缺乏症相关机制研究，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。

Lipa-KO（NM-KO-201298）验证数据

部分验证数据：

图2. Lipa-KO基因敲除小鼠体重变化。

图3. 不同月龄Lipa-KO小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶和谷草转氨酶

不同月龄Lipa-KO小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）含量。 (2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

图4. 不同月龄Lipa-KO小鼠血脂分析。 (2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

图5. 肝脏中总胆固醇含量。(n=1~3)

图6. 3月龄Lipa-KO小鼠肝脏和脾脏的油红染色代表性图像及统计分析。

图7. 3月龄Lipa-KO小鼠肝脏和脾脏的H&E染色代表性图片。

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Reference：

[1] Reiner Ž, Guardamagna O, Nair D, et al. Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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