Pah-R408W点突变小鼠模型：苯丙酮尿症基因治疗临床前研究的关键工具

苯丙酮尿症（PKU）是由PAH基因突变引起的常染色体隐性遗传罕见病，R408W是全球报道的致病性PAH变体，约22.2%的PKU患者携带该突变。南模生物构建的Pah-R408W点突变小鼠（NM-KI-225103）精准模拟人类PKU表型，已被用于碱基编辑等基因治疗策略的临床前验证。2026年6月，Beam Therapeutics基于碱基编辑的BEAM-304获FDA IND批准。本文介绍PKU发病机制、基因治疗研发现状及该疾病小鼠模型的验证数据。

目录

什么是苯丙酮尿症？

PKU的病理与临床表现

PKU的流行病学与R408W突变

PKU基因治疗研发现状

南模生物Pah-R408W点突变小鼠模型

什么是苯丙酮尿症？

大家好，小编今天要给大家介绍一个罕见病领域的重要话题——苯丙酮尿症（PKU）。

苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传罕见病，由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因的致病性变异引起，属于先天性苯丙氨酸（Phe）代谢异常。

正常情况下，由食物中摄取的苯丙氨酸部分用于合成各种蛋白质，其余大多经肝脏PAH利用还原型蝶呤辅因子四氢生物蝶呤（BH4）催化L-苯丙氨酸转化为L-酪氨酸 [1]，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等重要的生理活性物质，参与机体糖代谢和脂肪代谢。

图1. 苯丙酮尿症（PKU）的相关分子机制：苯丙氨酸羟化酶（PAH）反应 [1]

PKU的病理与临床表现

在苯丙酮尿症患者体内，由于苯丙氨酸羟化酶的缺陷，苯丙氨酸不能转变成酪氨酸。这将导致苯丙氨酸的代谢途径发生异常，患者的尿液内会排出大量苯丙酮酸、苯乳酸及苯乙酸等。主要临床特征表现为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕、脑电图异常等 [2]。

图2. 苯丙酮尿症患者脑损伤所涉及的代谢异常过程 [2]

PKU的流行病学与R408W突变

PKU的患病发生率约为1/24000，全球估计有450000人受此疾病的影响。常见的检测指标有：基因诊断、血苯丙氨酸测定、尿蝶呤谱分析、BH4负荷试验、脑电图检查等。该病主要的防治方法为：新生儿筛查、低Phe饮食治疗、酶替代疗法、基因治疗（临床试验阶段）等。

PKU具有遗传异质性，在全球范围内，PKU患者中报告了1,000多种PAH变体 [3]。其中，c.1222C > T（p.Arg408Trp，R408W）突变是全球范围内报道的致病性PAH变体，发生在约22.2%的PKU患者中 [4]。这正是构建Pah-R408W点突变小鼠的依据——选择临床上报道较多的突变位点建模，才能为药物研发提供有效的疾病小鼠工具。

PKU基因治疗研发现状

PKU的基因治疗研究正在快速推进。2026年6月，Beam Therapeutics宣布其碱基编辑疗法BEAM-304获得美国FDA的IND批准，即将启动I/II期临床试验。BEAM-304是一种基于脂质纳米颗粒（LNP）递送的肝靶向基因编辑疗法，旨在通过碱基编辑技术精准校正PAH基因的致病突变，从根本上恢复苯丙氨酸代谢功能。

值得注意的是，2024年发表在Molecular Therapy上的研究 [4] 正是利用Pah-R408W点突变小鼠模型验证了碱基编辑在PKU治疗中的可行性——该研究证明碱基编辑可以改善疾病小鼠的代谢和行为缺陷。这一临床前成果直接推动了BEAM-304的IND申报，体现了Pah-R408W这一遗传修饰动物模型在基因治疗转化研究中的关键价值。

南模生物Pah-R408W点突变小鼠模型

南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了Pah-R408W苯丙酮尿症模型。该模型属于点突变小鼠，通过精确引入人类PKU中报道的R408W突变，在小鼠体内重现了人类PKU的核心表型，可用于相应的机制研究，挖掘更多潜在的罕见病创新治疗方案。

作为一种精确模拟人类单基因遗传病的遗传修饰动物模型，Pah-R408W小鼠为碱基编辑、基因替代等基因治疗策略的临床前验证提供了理想平台。

/ Pah-R408W（NM-KI-225103） /

部分验证数据：

图3. Pah-R408W小鼠中Pah基因的mRNA测序结果以及鼠源PAH蛋白的WB检测结果。

结果表明，Pah-R408W小鼠模型已出现PAH表达缺失。

图4. Pah-R408W小鼠模型体重、大脑重量相较野生型小鼠具有明显降低。

表明Pah-R408W小鼠模型表现出类似人类苯丙酮尿症疾病的表型特征。

图5. 液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）检测Pah-R408W小鼠血清中的氨基酸代谢物

结果显示，与野生型（WT）小鼠相比：L-苯丙氨酸和4-乙酰氨基丁酸在Pah-R408W小鼠中显著升高；而L-酪氨酸/L-苯丙氨酸比值、5-羟色胺和α-氨基己二酸在Pah-R408W小鼠中显著降低。这表明在血清中的氨基酸代谢物水平上也模拟了人类相关表型。

图6. Pah-R408W小鼠模型行为学数据

转棒及爬杆实验显示，与野生型（WT）小鼠相比，Pah-R408W小鼠从旋转棒上跌落的潜伏期显著缩短，表示Pah-R408W小鼠的5-羟色胺的水平降低影响了运动功能，与相关文献报道相符 [3-5]。

更多数据信息可点击文末阅读原文，前往南模生物官网查看。

对苯丙酮尿症的深入研究不仅能改善患者预后，提升PKU患者的生活质量，也可为其他遗传代谢病的诊疗提供范式。

南模生物开发了上百种罕见病相关小鼠模型，涵盖点突变小鼠、条件性敲除等多种遗传修饰动物模型类型，为罕见病的病理研究、药效评估和药物安全性评价提供了强有力的工具。

如您有相关需求，欢迎拨打400-728-0660或者于微信公众号南模生物SMOC在线咨询，我们的专业团队将竭诚为您服务！

Reference：

[1] Harding CO. Prospects for Cell-Directed Curative Therapy of Phenylketonuria (PKU). Mol Front J. 2019 Dec;3(2):110-121. doi: 10.1142/s2529732519400145.

[2] Schuck PF, Malgarin F, Cararo JH, Cardoso F, Streck EL, Ferreira GC. Phenylketonuria Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations. Aging Dis. 2015 Oct 1;6(5):390-9. doi: 10.14336/AD.2015.0827.

[3] Elhawary NA, AlJahdali IA, Abumansour IS, Elhawary EN, Gaboon N, Dandini M, Madkhali A, Alosaimi W, Alzahrani A, Aljohani F, Melibary EM, Kensara OA. Genetic etiology and clinical challenges of phenylketonuria. Hum Genomics. 2022 Jul 19;16(1):22. doi: 10.1186/s40246-022-00398-9.

[4] Yin et al., Amelioration of metabolic and behavioral defects through base editing in the PahR408W phenylketonuria mouse model, Molecular Therapy (2024), doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.11.032.

[5] Yin, S., et al., Enhanced genome editing to ameliorate a genetic metabolic liver disease through co-delivery of adeno-associated virus receptor (2020), 

[6] Beam Therapeutics. Clearance of Investigational New Drug Application for BEAM-304 for the Treatment of Phenylketonuria (PKU) by the U.S. FDA. June 2026.

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。