IL-6靶点人源化小鼠模型：从信号通路解析到类风湿关节炎药效评价
IL-6是免疫调节的核心细胞因子，与自身免疫性疾病、慢性炎症和癌症密切相关。本文梳理IL-6的三种信号传导途径（经典信号、反式信号、反式呈递），介绍南模生物自主研发的hIL6/hIL6R人源化小鼠模型（目录号：NM-HU-190025），并展示该模型在胶原诱导性关节炎（CIA）这一自身免疫疾病模型中的Sirukumab药效评价数据，为IL-6靶向药物的临床前研究提供参考。
目录
IL-6家族概览
IL-6的三种信号传导途径
IL-6与多种疾病相关
南模生物IL-6/IL-6R靶点人源化小鼠模型
胶原诱导的hIL6/hIL6R小鼠关节炎模型及药效评价
IL-6：免疫系统里的"百变角色"
大家好，小编今天来跟大家聊一个免疫领域绕不开的明星分子——IL-6。
在人体复杂的免疫系统中，白细胞介素（Interleukin, IL）家族扮演着举足轻重的角色。其中，IL-6作为该家族的重要成员，不仅参与免疫调节、造血和炎症过程，还与多种疾病的发生和发展密切相关，包括自身免疫性疾病、慢性炎症和癌症等。
本期，小编就给大家系统梳理IL-6的信号传导机制、疾病关联，以及南模生物自主研发的IL-6/IL-6R靶点人源化小鼠模型在药效评价中的应用。
IL-6家族概览
IL-6家族是一个由多种细胞因子组成的庞大家族，包括IL-6、IL-11、CNTF、LIF、OSM、CT-l、CLC、NPN、IL-27和IL-31等。这些细胞因子在结构上具有一定的相似性，且作用机制也存在重叠。IL-6作为该家族的代表性成员，其分子量为19～28 kDa，由两条糖蛋白链（α链和β链）组成，能够与多种细胞表面的IL-6受体（IL-6R）结合，从而发挥广泛的生物学效应。
IL-6的三种信号传导途径
IL-6的信号传导机制主要通过以下三种途径实现：
· 经典信号通路（Classic Signaling，抗炎） IL-6与其受体IL-6R结合，形成复合物，再与膜蛋白gp130结合，形成一个三聚体复合物，进而激活下游信号通路。
· 反式信号通路（Trans-Signaling，促炎） IL-6R以可溶形式（sIL-6R）存在。sIL-6R与IL-6结合的亲和力与IL-6R相似，其结合复合物与gp130结合，进而启动细胞内的信号传导。这种机制允许IL-6对缺乏mIL-6R的细胞产生作用，从而扩大其靶细胞范围。
· 反式呈递（Trans-Presentation） IL-6在DC细胞内和IL-6R结合，然后被运送至细胞膜上，该复合物与靶细胞的gp130结合，进而激活该信号途径。该途径主要发生在树突状细胞中，IL-6与mIL-6R结合后，复合物被运输至细胞膜，再与表达gp130的靶细胞结合，激活PI3K/AKT等信号通路，诱导Th17细胞分化，参与炎症反应。
IL-6与多种疾病相关
IL-6家族的细胞因子在不同疾病中具有复杂的病理作用：
· 自身免疫性疾病 在类风湿性关节炎、炎症性肠病和多发性硬化症中，IL-6信号传导的失调可能导致疾病的发生和发展。针对这些疾病构建合适的自身免疫疾病模型，是评价IL-6靶向药物药效的前提。
· 癌症 IL-6家族细胞因子不仅参与肿瘤的生长和转移，还可能通过促进肿瘤微环境的形成和免疫逃逸，对肿瘤的进展产生负面影响。
因此，针对IL-6家族细胞因子的靶向治疗策略正在成为治疗炎症性疾病和癌症的重要研究方向。
南模生物IL-6/IL-6R靶点人源化小鼠模型
南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了IL-6/IL-6R靶点人源化小鼠模型**（hIL6/hIL6R，目录号：NM-HU-190025）**，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。
该人源化小鼠模型通过基因敲除小鼠内源基因并敲入人源序列的策略构建，能够在小鼠体内表达人源IL-6和IL-6R蛋白，使得人源特异性抗体药物可以在体内发挥作用，从而实现对靶向IL-6通路药物的有效评价。
胶原诱导的hIL6/hIL6R小鼠关节炎模型及药效评价
南模生物利用hIL6/hIL6R人源化小鼠模型建立胶原诱导性关节炎（CIA）模型——一种经典的自身免疫疾病模型，并以Sirukumab进行药效评价。CIA模型是评价抗IL-6类药物药效的标准自身免疫疾病模型之一。部分数据如下：
除上述外，南模生物还可提供其他IL6相关靶点人源化小鼠模型，助力新药研发。
Reference：
[1] Jones, S. A., & Jenkins, B. J. (2018). Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nature reviews. Immunology, 18(12), 773–789.
[2] Tanaka, T., Narazaki, M., & Kishimoto, T. (2014). IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 6(10), a016295.
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
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