肥厚性心肌病关键模型 | 南模生物Myh6-R404Q小鼠模型及心脏超声服务全面上线
肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一种常见的遗传性心血管疾病，普通人群中每500人中就有1人患病。基因变异是绝大多数HCM患者的根本病因，其中40%~60%基因突变为编码肌小节结构蛋白的基因突变，常见包括MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、TPM1和ACTC1，在所有致病基因中，MYH7和MYBPC3基因变异所占比例尤多，约占所有肌小节变异患者的80%~90%[1]。该病是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，其主要特征为左心室壁增厚、不对称室间隔肥大、左心室腔缩小、左心室射血分数保留或增强，需排除其他的心血管疾病或全身性、代谢性疾病引起的心室壁增厚。
图1. HCM的分子机制基础[1]
HCM的遗传异质性极大——近半数患者并未检出已知的肌小节基因突变，提示存在尚未明确的致病因素[2]。更令人困惑的是，无论携带何种基因变异，患者最终都表现出相似的病理形态，这强烈暗示着不同遗传背景可能汇聚于共同的分子通路。
为深入探究HCM的发病机制，科学家们构建了多种动物模型。在小鼠中，MYH6是小鼠心肌肌球蛋白表达的主要亚型，MYH6基因编码心肌肌球蛋白的α重链亚基（α-MHC），小鼠的MYH6蛋白与人类的MYH7蛋白序列相似度超过92%。其中Myh6-R404Q点突变小鼠是一个经典且被广泛验证的HCM模型。该小鼠能够自发稳定模拟HCM的核心表型——室壁增厚、收缩功能增强及心肌细胞肥大。在该模型中，小鼠的室间隔和左心室后壁厚度显著增加，收缩期和舒张期心腔内径缩小，与人类梗阻性HCM的临床特征高度一致。
研究者利用Myh6-R404Q小鼠与人类HCM样本进行交叉比对，试图找出那些在物种间保守、且与肥厚表型紧密相关的关键分子——最终，他们锁定了此前从未在HCM中报道过的分泌因子CRLF1[3]。这一发现不仅为理解HCM的共性机制打开了新窗口，也使得Myh6基因敲入小鼠模型在筛选候选致病基因和验证治疗靶点中发挥了不可替代的桥梁作用。
图2. CRLF1的相关机制[3]
南模生物自主构建了Myh6基因点突变小鼠模型，可有效模拟人类HCM表型，助力该疾病的机制研究与相关药物开发。
在5月龄时，雌性和雄性Myh6-R404Q小鼠的舒张期室间隔厚度（IVSd）和收缩期室间隔厚度（IVSs）均显著增加，而舒张期左室内径（LVIDd）、收缩期左室内径（LVIDs）、左室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）均显著降低，呈现肥厚型心肌病的表型。
图3. 不同月龄Myh6-R404Q小鼠模型的超声心动图参数
在5月龄时，雌性和雄性Myh6-R404Q小鼠的射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）均异常升高，即小鼠表现出对左心室容积和内径减小所导致的射血功能受损代偿反应。
图4. 不同月龄HE Myh6-R404Q小鼠的超声心动图参数
南模生物还拥有 VINNO 6 LAB 动物超声系统，全面覆盖小鼠、大鼠等多种模型动物，可提供活体无创成像，为心脏、血管、腹部脏器等研究提供高分辨率影像与精准量化数据。该系统性能稳定、可重复性强，能够客观真实地反映动物实验的生理病理状态，显著提升实验数据的科学性与可信度，为临床前研究提供坚实的技术支撑。
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参考文献：
[1] Maron BJ, Maron MS. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2013 Jan 19;381(9862):242-55. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60397-3. Epub 2012 Aug 6. PMID: 22874472.
[2] Chai AC, Cui M, Chemello F, Li H, Chen K, Tan W, Atmanli A, McAnally JR, Zhang Y, Xu L, Liu N, Bassel-Duby R, Olson EN. Base editing correction of hypertrophic cardiomyopathy in human cardiomyocytes and humanized mice. Nat Med. 2023 Feb;29(2):401-411. doi: 10.1038/s41591-022-02176-5. Epub 2023 Feb 16. PMID: 36797478; PMCID: PMC10053064.
[3] Lin B, Wang J, Li C, Wang S, Shen M, Hu L, Chen L, Zhou F, Liu Y, Yang J, Zhang M, Wang D, Xu G, Zhou B, Song L, Shi D, Chen YH. CRLF1 Secreted by Cardiac Fibroblasts Promotes Human Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2026 Mar 17;153(11):845-862. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075290. Epub 2026 Mar 16. PMID: 41838796.
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