人源化小鼠模型助力自身免疫疾病药物研发：CD20/CTLA-4/PD-1等靶点详解

自身免疫疾病是一类免疫系统错误攻击自身组织的复杂疾病，涵盖系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、1型糖尿病（T1D）、自身免疫性甲状腺疾病（AITD）、自身免疫性肝炎（AIH）及银屑病等多种类型。针对这些疾病的药物研发，需要借助自身免疫疾病模型开展体内药效评价。本文系统梳理了B细胞靶点（CD20、BAFF）、T细胞靶点（CTLA-4、PD-1、CD3、CD25、CD40L）、细胞因子靶点（TNF-α、IL-6、IL-1、IL-12/23、IL-17）等主要人源化靶点，并介绍南模生物针对上述靶点开发的人源化小鼠模型及免疫学研究小鼠品系，为抗体药物的临床前评价提供支持。

本文目录

自身免疫疾病概述

自身免疫疾病的发病机制

人源化靶点介绍

3.1 系统性红斑狼疮（SLE）

3.2 类风湿关节炎（RA）

3.3 多发性硬化症（MS）

3.4 1型糖尿病（T1D）

3.5 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）

3.6 自身免疫性肝炎（AIH）

3.7 银屑病

南模生物自身免疫疾病模型相关品系

在生物学研究中，你是不是经常会碰到这类问题：自身免疫疾病靶点那么多，到底哪些靶点已经有成熟的抗体药物在开发？选择人源化小鼠模型做药效评价时，怎么匹配合适的靶点品系？今天小编就为大家系统梳理自身免疫疾病的发病机制、常见疾病类型以及各靶点对应的人源化小鼠模型，方便各位小伙伴在项目设计中快速选型。

1. 自身免疫疾病概述

自身免疫疾病是一类免疫系统错误地攻击自身组织和器官的疾病。这些疾病涉及多种免疫细胞和分子，导致慢性炎症、组织损伤和功能障碍。

常见的自身免疫疾病包括：

· 系统性红斑狼疮（SLE）

· 类风湿关节炎（RA）

· 多发性硬化症（MS）

· 1型糖尿病（T1D）

· 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）

· 自身免疫性肝炎（AIH）

· 银屑病

图1. 常见自身免疫疾病 [1]

2. 自身免疫疾病的发病机制

自身免疫疾病的发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫调节等多个方面：

· 遗传因素 某些基因变异与自身免疫疾病的风险增加有关，如HLA基因在SLE和RA中的作用。

· 环境因素 感染、压力、化学物质等环境因素可以诱发或加重自身免疫疾病。

· 免疫调节失衡 T细胞和B细胞的异常活化、自身抗体的产生、细胞因子的失调等都可能导致自身免疫反应。

· 免疫耐受破坏 免疫系统对自身抗原的耐受性丧失，导致免疫细胞攻击自身组织。

图2. 自身免疫疾病发病机制 [1]

3. 人源化靶点介绍

为了开发更有效的治疗策略，研究人员致力于寻找和验证人源化靶点。构建自身免疫疾病模型并结合人源化小鼠模型开展药效评价，是验证靶点药物有效性的关键环节。以下是常见的自身免疫疾病及其相关的人源化靶点：

3.1 系统性红斑狼疮（SLE）

SLE是一种多系统受累的自身免疫疾病，表现为皮肤病变、关节炎、肾脏损害等症状。患者常伴有疲劳、发热和体重下降等全身症状。

图3. 系统性红斑狼疮（SLE）恶化示意图 [2]

B细胞靶点：

· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。

· BAFF：B细胞激活因子（BAFF）及其受体（如BR3）是B细胞存活和增殖的关键分子，靶向BAFF的单克隆抗体（如贝利木单抗，Belimumab）可以减少B细胞的活化和自身抗体的产生。

T细胞靶点：

· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。

· PD-1：程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1/PD-L2）是免疫检查点分子，靶向PD-1的单克隆抗体（如纳武利尤单抗，Nivolumab）可以调节T细胞的活性。

3.2 类风湿关节炎（RA）

类风湿性关节炎是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病，其主要症状集中在关节疼痛、肿胀和僵硬上，同时也伴随一系列全身性和关节外的表现。

图4. 类风湿关节炎的发展进程 [3]

细胞因子靶点：

· TNF-α：肿瘤坏死因子α（TNF-α）是重要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体（如英夫利昔单抗，Infliximab）可以减少炎症反应。

· IL-6：白细胞介素6（IL-6）也是重要的促炎细胞因子，靶向IL-6的单克隆抗体（如托珠单抗，Tocilizumab）可以减少炎症反应。

B细胞靶点：

· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。

3.3 多发性硬化症（MS）

多发性硬化症是一种常见的中枢神经系统疾病，影响着全世界大约100万名年轻人，其中大部分是女性。它的特征是偶发性神经症状，通常伴随着固定的神经功能缺陷，残疾增加，以及30至40年龄段人群的身体衰退。

图5. 多发性硬化症发病机制 [4]

T细胞靶点：

· CD25：IL-2受体α链（CD25）是调节性T细胞（Treg）的标志物，靶向CD25的单克隆抗体（如达克拉珠单抗，Daclizumab）可以调节T细胞的活性。

· CD40L：CD40配体（CD40L）是T细胞活化的重要分子，靶向CD40L的单克隆抗体可以抑制T细胞的活化。

B细胞靶点：

· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如奥法木单抗，Ocrelizumab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。

3.4 1型糖尿病（T1D）

图6. 1型糖尿病致病机制 [5]

T细胞靶点：

· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。

· CD3：CD3是T细胞表面的标志物，靶向CD3的单克隆抗体（如泰普利单抗，Teplizumab）可以调节T细胞的活性。

细胞因子靶点：

· IL-1：白细胞介素1（IL-1）是重要的促炎细胞因子，靶向IL-1的单克隆抗体（如阿那白滞素，Anakinra）可以减少炎症反应。

3.5 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）

图7. AITD发病机制 [6]

B细胞靶点：

· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。

· BAFF：B细胞激活因子（BAFF）及其受体（如BR3）是B细胞存活和增殖的关键分子，靶向BAFF的单克隆抗体（如贝利木单抗，Belimumab）可以减少B细胞的活化和自身抗体的产生。

T细胞靶点：

· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。

3.6 自身免疫性肝炎（AIH）

图8. AIH肝细胞自身免疫攻击的可能途径 [7]

T细胞靶点：

· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。

· PD-1：程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1/PD-L2）是免疫检查点分子，靶向PD-1的单克隆抗体（如纳武利尤单抗，Nivolumab）可以调节T细胞的活性。

细胞因子靶点：

· TNF-α：肿瘤坏死因子α（TNF-α）是重要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体（如英夫利昔单抗，Infliximab）可以减少炎症反应。

3.7 银屑病

图9. 银屑病发病机制 [8]

T细胞靶点：

· IL-12/23：白细胞介素12/23（IL-12/23）是重要的促炎细胞因子，靶向IL-12/23的单克隆抗体（如乌司奴单抗，Ustekinumab）可以减少炎症反应。

· IL-17：白细胞介素17（IL-17）是重要的促炎细胞因子，靶向IL-17的单克隆抗体（如司库奇尤单抗，Secukinumab）可以减少炎症反应。

B细胞靶点：

· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。

4. 南模生物自身免疫疾病模型相关品系

南模生物针对自身免疫疾病研究，开发了多种人源化小鼠模型及免疫学研究小鼠品系，覆盖上述主要靶点，为抗体药物的药效评估和安全性评价提供支持。

图10. 南模生物自身免疫疾病模型相关品系

如您有相关自身免疫疾病模型的验证数据咨询需求，或需要定制各类免疫学研究小鼠，欢迎咨询南模生物技术支持。

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参考文献

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关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。