CXCR4：从趋化因子受体到肿瘤微环境调控核心——靶向药物与临床前研究进展

C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）因其在肿瘤进展和转移中通过维持干细胞样表型的关键作用，已成为癌症治疗的重要分子生物标志物。该受体在20余种癌症中过表达，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤，且常与肿瘤侵袭性强和预后不良相关。CXCR4最初被认为是HIV感染的共受体，过去数十年间已发现了大量靶向CXCR4的配体和拮抗剂，涵盖小分子、多肽和生物制剂。尽管目前仅少数应用于癌症治疗领域，但近期以CXCR4为分子靶点的生物技术进展显示出革新未来癌症治疗的巨大潜力。

 分子结构与信号转导机制 

CXCR4属于G蛋白偶联受体超家族中的趋化因子受体亚类，由352个氨基酸组成，具有典型的七次跨膜螺旋结构。其唯一内源性配体CXCL12，又称基质细胞衍生因子1（SDF-1），是一种由68个氨基酸构成的趋化因子。当CXCL12与CXCR4结合后，受体构象发生改变，进而激活多种下游信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路、磷脂酶C（PLC）通路、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。

 生理与病理功能 

CXCR4及其配体CXCL12构成的信号轴在机体正常生理过程中不可或缺。在胚胎发育阶段，该信号轴参与心血管系统形成、神经嵴细胞定向迁移及肾脏器官发生。在成体造血系统中，CXCR4是造血干细胞归巢至骨髓微环境的关键分子，维持造血稳态，同时参与B细胞发育成熟及淋巴细胞再循环。在组织损伤修复中，CXCR4介导间充质干细胞向损伤部位募集并促进血管新生。

然而，当CXCR4信号轴调控失衡时，其病理效应同样显著。在血液系统恶性肿瘤中，白血病细胞和多发性骨髓瘤细胞高表达CXCR4，沿CXCL12浓度梯度归巢至骨髓保护性微环境，逃避化疗杀伤，是耐药和复发的重要机制。在实体瘤转移中，肿瘤细胞上调CXCR4使其能够识别远处器官（如骨骼、肺、肝脏和淋巴结）中CXCL12富集区域，实现定向转移。此外，CXCL12梯度可招募调节性T细胞和髓源性抑制细胞至肿瘤微环境，参与免疫抑制。在罕见遗传病WHIM综合征中，CXCR4基因C端功能获得性突变导致受体脱敏障碍，引起白细胞骨髓滞留，临床表现为疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓粒细胞缺乏。

 肿瘤微环境中的核心角色 

CXCR4在癌症进展中发挥多重关键作用。其过度表达通过激活MAPK、PI3K/Akt和PLC信号通路促进肿瘤细胞增殖，同时通过JAK/STAT通路诱导药物耐药性和复发，具体机制包括上调抗凋亡信号、下调细胞死亡受体表达，以及协同免疫检查点（CTLA-4、PD-L1等）帮助癌细胞逃避免疫监视。在转移方面，CXCR4+癌干细胞通过激活Rac1和MMP-2/MMP-14增强肿瘤侵袭与迁移能力，并通过促进癌细胞对内皮细胞的黏附及VEGF/VEGFR上调加速血管生成，使癌细胞具备进入循环系统、归巢至CXCL12/SDF-1分泌器官并定植转移的能力。此外，CXCR4⁺上皮癌细胞通过调控肿瘤微环境促进恶性进展。肿瘤相关间质细胞分泌的高水平CXCL12以旁分泌方式刺激细胞增殖、诱导上皮间充质转化（EMT），并增强肿瘤边缘的迁移与侵袭。同时，CXCL12招募调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源抑制细胞等免疫抑制性群体浸润肿瘤，形成免疫豁免屏障，阻断抗肿瘤免疫应答。

 已获批上市药物 

全球已获批上市的CXCR4靶向药物目前共有3款：2008年，双环胺类小分子Plerixafor（普乐沙福）获FDA批准，联合G-CSF用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞动员，首次验证了CXCR4作为可成药靶点的可行性；2023年9月，环肽类拮抗剂Motixafortide（Aphexda/莫替福肽）获批同适应症，以更长的受体占位时间和更优的动员效率成为该领域十年来首个新药，目前还在探索联合PD-1抑制剂用于胰腺癌等实体瘤治疗；2024年4月，口服小分子Mavorixafor获批用于罕见遗传病WHIM综合征，通过抑制CXCR4的过度激活信号恢复白细胞正常分布，成为该病史上首个靶向治疗药物——三款药物从干细胞动员到罕见病，逐次拓宽了CXCR4靶点的临床边界。

 诊断显像探针 

在诊断领域，以环肽类分子 Pentixafor 为配体的放射性核素标记探针实现了重要突破。作为首个进入临床研究的 CXCR4 靶向 PET 探针，镓-68 标记的 Pentixafor（[⁶⁸Ga]Pentixafor）具有三大核心优势：对人CXCR4 的低纳摩尔级亲和力、快速的肾脏清除动力学，以及由此带来的低背景信号。目前，该探针已在德国等欧洲国家以医院豁免或临床试验形式开展应用。

在肿瘤诊断中，[⁶⁸Ga]Pentixafor PET 已成功用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤及胶质母细胞瘤等部分实体瘤的 CXCR4 表达可视化。在心血管领域，该探针可无创评估动脉粥样硬化斑块的 CXCR4 阳性炎症细胞浸润，既能识别易损斑块，又能评价他汀类药物等抗炎干预的疗效。此外，心肌梗死后梗死区 CXCR4 在炎症修复期显著上调，PET成像可据此追踪炎症消退与组织修复的动态过程。在神经炎症方面，[⁶⁸Ga]Pentixafor 已用于多发性硬化等疾病的脑内炎症负荷定量评估。

在治疗端，与诊断探针配对的治疗型配体 [¹⁷⁷Lu]Pentixather 和 [⁹⁰Y]Pentixather 已进入临床研究。二者通过 CXCR4 靶向内照射杀伤高表达病灶，与 [⁶⁸Ga]Pentixafor PET 共同构成诊疗一体化闭环。

CXCR4在20余种癌症类型中过表达，多种拮抗剂（主要为小分子、多肽和抗体）已被开发用于靶向该受体，其中多项已进入临床试验阶段。

表1. 靶向CXCR4已上市或进入临床研究阶段药物研发管线（数据来源于智慧芽）

 小分子拮抗剂 

Plerixafor（普乐沙福）是最经典的CXCR4小分子拮抗剂，2008年获FDA批准联合G-CSF动员造血干细胞用于淋巴瘤和骨髓瘤患者自体移植，兼具化疗增敏作用，目前已注册超过150项临床试验。Mavorixafor为口服CXCR4拮抗剂，可增强CD8⁺ T细胞浸润、减少免疫抑制细胞，联合免疫检查点抑制剂在肾细胞癌和黑色素瘤中安全性良好，近期获FDA批准用于WHIM综合征。Burixafor联合G-CSF及普萘洛尔的三联方案较标准动员方案效果更优，II期试验正在进行。GMI-1359为CXCR4/E-selectin双靶点抑制剂，临床前显示促白血病细胞动员和骨转移抗肿瘤活性，联合多西他赛增敏效果优于单一CXCR4拮抗剂。Burixafor（GPC-100）可动员造血干细胞，联合G-CSF在NHL、霍奇金淋巴瘤和MM中成功实现干细胞动员。其与普萘洛尔及G-CSF的三联方案较标准普乐沙福联合G-CSF方案显示出更优动员效果，相关II期试验正在进行。GMI-1359为CXCR4和E-selectin双靶点抑制剂，临床前在AML和MM模型中促进白血病细胞动员并延长生存，且具有骨转移抗肿瘤活性，联合多西他赛增敏效果优于单靶点CXCR4拮抗剂。目前正在HR⁺转移性乳腺癌患者中评估其靶点结合效应。

 多肽 

多肽类CXCR4拮抗剂是肿瘤治疗中另一类重要方向。其中进展最快的是Motixafortide（BL-8040），已获FDA批准（商品名Aphexda），联合G-CSF用于多发性骨髓瘤患者的造血干细胞动员和自体移植，III期GENESIS试验安全性良好。目前其联合阿糖胞苷治疗复发/难治AML、联合PD-1抑制剂及化疗用于转移性胰腺癌等多项研究正在推进，并探索用于镰状细胞病的基因治疗干细胞动员。Balixafortide联合艾日布林未能在HER2阴性转移性乳腺癌中增效，但可单独动员造血干细胞。CTCE-9908（PTX-9908）在多种肿瘤模型中抑制生长和转移，目前已进入肝癌I/II期临床，评估其在肝动脉化疗栓塞后预防肝细胞癌复发的作用。

 抗体类药物 

Ulocuplumab（BMS-936564）是百时美施贵宝开发的全人源IgG4抗CXCR4单克隆抗体。临床前研究显示，其在AML、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液肿瘤中通过非caspase依赖的活性氧产生途径诱导凋亡，发挥抗肿瘤效应。临床方面，Ulocuplumab联合来那度胺和硼替佐米在复发/难治多发性骨髓瘤患者中表现出高反应率，包括既往重度治疗人群，安全性可接受；联合伊布替尼治疗Waldenström巨球蛋白血症同样安全。然而，其联合阿糖胞苷治疗AML的I/II期试验因入组缓慢及商业目标变更而终止，胰腺癌和小细胞肺癌试验也因疗效不足终止。

LY2624587是礼来开发的全人源化单抗，通过受体内化下调细胞表面CXCR4，临床前模型中促进凋亡，但其造血干细胞动员能力明显弱于同类多肽拮抗剂LY2510924。PF-06747143为辉瑞的人源化IgG1抗体，区别于Ulocuplumab，其具备抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）双重效应机制，临床前在AML和多发性骨髓瘤模型中与化疗显著协同，但I期AML试验因战略优先调整终止。F50067同样依赖ADCC和CDC机制，但因血小板减少等血液学毒性在复发/难治骨髓瘤试验中终止。此外，双表位纳米抗体ALX-0651亦未能在临床试验中优于现有标准治疗。

 寡核苷酸类药物 

已发现多种调控CXCR4的miRNA具有肿瘤治疗潜力：miR-146、miR-193-5p可抑制结直肠癌增殖并增强化疗敏感性；miR-139可降低乳腺癌干细胞侵袭能力；miR-613能抑制骨肉瘤转移。然而，这些miRNA的临床应用受限于血液降解和脱靶毒性，目前研究正聚焦于开发纳米载体等递送系统以提高稳定性与靶向性。

 放射性核素治疗 

放射性核素治疗是CXCR4靶向药物最具前景的发展方向之一，其核心在于将高亲和力CXCR4配体与治疗性核素偶联，实现肿瘤精准内照射。钇-90和镥-177标记的Pentixather均已进入临床研究：90Y-Pentixather在多发性骨髓瘤的首次人体试验及CNS淋巴瘤的临床试验中展现出治疗潜力；177Lu-Pentixather因β粒子射程较短（约2 mm）、半衰期更长，对微小病灶更具剂量学优势，正在神经内分泌肿瘤等适应症中开展I/II期评估。两者与诊断探针[⁶⁸Ga]Pentixafor配对，构成显像筛选—精准治疗的诊疗一体化闭环。

在临床前研究中，锕-225等α粒子发射体标记的环肽配体正被积极探索。α粒子具有高传能线密度，短射程内释放巨大能量，对微转移灶和单个肿瘤细胞杀伤力极强，有望弥补常规β粒子治疗对微小病灶效果不佳的短板。

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Reference：

[1] Rueda, A., Serna, N., Mangues, R. et al. Targeting the chemokine receptor CXCR4 for cancer therapies. Biomark Res 13, 68 (2025).

[2] Yang, B., Hu, W., Zhang, X., Gai, Y., An, R., Qin, C., Li, M., Lan, X. (2026). The CXCR4-targeted theranostics era: a comprehensive review of a decade of progress (2015–2025). Theranostics, 16(12), 6576-6599.