CD37靶点CAR-T治疗急性髓系白血病（AML）：人源化小鼠模型助力药效评价

CD37是治疗急性髓系白血病（AML）的安全且有效的CAR-T细胞疗法新靶点。CD37属于四跨膜蛋白超家族，主要表达于成熟B淋巴细胞表面，在60%滤泡性淋巴瘤和40%弥漫性大B细胞淋巴瘤中表达，也在T细胞淋巴瘤和AML中检测到高表达。CD37通过PI3K/AKT通路调控促生存和促凋亡信号，与α4β1整合素、SOCS3、SHP1等分子相互作用。CD37-CAR-T细胞能高效杀伤AML细胞，具有更低的瘤外毒性，避免对健康髓系细胞和干细胞的损伤。目前CD37靶点已开发成单抗、双抗、ADC及CAR-T疗法用于血液肿瘤治疗。南模生物自主研发了CD37人源化小鼠模型，为药物的药效评估和安全性评价提供工具，同时研发了CD37基因敲除小鼠模型用于免疫学研究，并提供了hPBMC、血液、脾脏、骨髓中B细胞、T细胞和髓系细胞的hCD37表达验证数据。

本文目录

CD37概述

CD37的生物学功能

CD37靶向药研发现状

南模生物CD37相关模型

hCD37小鼠表达验证

Cell Reports Medicine上发表的研究论文表明，CD37是一个安全且有效的CAR-T细胞疗法新靶点，CD37-CAR-T细胞能够在体内高效杀伤AML细胞的同时，具有更低的瘤外毒性（off-tumor toxicity），避免对健康的髓系细胞和干细胞的损伤。

CD37主要表达于成熟B淋巴细胞表面，作为治疗B细胞淋巴瘤的重要靶点进行开发。研究显示，CD37-CAR-T细胞能够在体内高效特异性杀伤急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）细胞，分泌促炎细胞因子，并在体内控制癌症进展，同时具有更低的瘤外毒性，避免对健康的髓系细胞和干细胞的损伤。

图1. CD37-CAR高效杀伤AML细胞

CD37概述

· 蛋白结构与特性

CD37是一种属于四跨膜蛋白超家族的细胞表面糖蛋白，已知其能与多种黏附分子、生长和信号转导受体以及其他四跨膜蛋白相互作用，这些分子都参与膜组织、信号转导、生存和细胞凋亡过程。

· 表达特异性

与其他广泛分布的四跨膜蛋白（例如CD9、CD81、CD151）不同，CD37似乎仅在B细胞表达，而在其他健康造血细胞中的表达水平要低得多。

· 肿瘤表达谱

· CD37在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中有表达，但CD37的表达并非所有B细胞恶性肿瘤的标志

· 60%的滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）表达CD37

· 40%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）表达CD37

· CD37也在T细胞淋巴瘤中被检测到

· 急性髓系白血病（AML）中也检测到CD37高表达，有潜力治疗多种血液肿瘤

图2. CD37 CAR-T细胞对B细胞和T细胞淋巴瘤具有抗肿瘤活性

CD37的生物学功能

· PI3K/AKT通路调控

CD37蛋白通过PI3K/AKT通路在促生存和促凋亡信号传导中发挥作用。此外，它通过与SOCS3的相互作用控制IL-6受体信号传导。

· 双向信号调节

· 促生存信号：CD37可以介导α4β1整合素的聚集，随后激活PI3K/AKT信号传导和细胞存活

· 促凋亡信号：CD37也可以与SHP1、LYN、SYK和PI3Kγ形成复合物，导致AKT失活，并募集SOCS3，限制IL6/STAT3循环

图3. CD37在B细胞中的功能

南模生物CD37相关模型

南模生物长期致力于药物靶点人源化等模型研究领域，自主研发了CD37人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物还研发了CD37相关的基因敲除小鼠模型，以解决该基因的功能及免疫学研究需求，具体信息见下表：

图4. 南模信息表

验证1：hPBMC中hCD37表达检测

图5.  hPBMC中hCD37表达检测

验证2：血液中B细胞、T细胞和髓系细胞的hCD37表达

图6.  Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Blood in hCD37 KI mice.

验证3：脾脏中B细胞、T细胞和髓系细胞的hCD37表达

图7.  Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Blood in hCD37 KI mice.

验证4：骨髓中B细胞、T细胞和髓系细胞的hCD37表达

图8. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Bone Marrow in hCD37 KI mice.

参考文献

[1] Caulier B, et al., CD37 is a safe chimeric antigen receptor target to treat acute myeloid leukemia. Cell Rep Med. 2024 Jun 18;5(6):101572.

[2] Golubovskaya V, et al., Novel CD37, Humanized CD37 and Bi-Specific Humanized CD37-CD19 CAR-T Cells Specifically Target Lymphoma. Cancers (Basel). 2021 Feb 26;13(5):981.

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[4] Scarfò I, et al., Anti-CD37 chimeric antigen receptor T cells are active against B- and T-cell lymphomas. Blood. 2018 Oct 4;132(14):1495-1506.

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。