GPCR靶点人源化小鼠模型：结构分类、信号通路与临床前CRO药效评价全解析
G蛋白偶联受体（GPCR）是哺乳动物中最大的膜受体家族，拥有超过800种成员，目前获批药物中近40%以GPCR为靶点。本文系统介绍GPCR家族的结构特征、A/B/C/F四类亚家族分类、信号转导通路及药物研发现状，重点展示南模生物自主研发的GPCR靶点人源化小鼠模型（包括hCCR8、hGLP1R等），以及在肿瘤免疫和代谢疾病领域的临床前CRO药效评价验证数据。南模生物基于基因敲除小鼠技术平台，为GPCR药物研发提供从模型构建到药效评估的全链条服务。
目录
GPCR 是什么？
GPCR 家族分类
A 类 GPCR
B 类 GPCR
C 类 GPCR
F 类 GPCR
GPCR 介导的信号通路
以 GPCR 为靶点的药物研发现状
南模生物 GPCR 靶点人源化小鼠模型
研究案例
案例一：hCCR8(v2)(案例一hccr8v2nm-hu-2000054)
案例二：hGLP1R(案例二hglp1rnm-hu-200220)
南模生物模式生物服务](#南模生物模式生物服务)
GPCR 是什么？
G 蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor, GPCR）是哺乳动物中最大的细胞膜表面受体家族，拥有超过 800 种成员，能感知并响应各种信号，如激素、神经递质和光。GPCR 在人体各种器官中广泛分布，通过激活内部信号通路，影响细胞行为，从而调控机体功能。
· 基本结构 GPCRs 的基本结构由 7 个跨膜螺旋（Transmembrane, TM）组成，这些螺旋通过细胞内和细胞外的环结构连接。
GPCR 家族分类
人 GPCR 家族根据氨基酸序列分为 A 类（视紫红质）、B 类（促胰液素和粘附）、C 类（谷氨酸）和 F 类（卷曲）亚家族。
A 类 GPCR（Rhodopsin-like family）
占比最大、研究最广泛的超家族，对应的适应症广泛，包括高血压、心血管疾病、肺部疾病、抑郁症及精神疾病等。
B 类 GPCR
分为 Secretin（B1）和 Adhesion（B2）亚族。B1 具有大细胞外结构域（ECD）的特征，B2 具有独特的长 N 端基序和自身蛋白水解诱导结构域。
B1 亚族：胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）是调节血糖稳态和脂质代谢的靶点
B2 亚族：在调节感觉、内分泌和胃肠道系统中起关键作用
C 类 GPCR（Glutamate receptors）
独特之处在于其大的 ECDs、保守的 Venus Fly Traps（VFTs）、配体结合位点上的富含半胱氨酸结构域（CRDs）和受体激活的组成二聚体。C 类 GPCR 的生理功能与癌症、偏头痛、精神分裂症和运动障碍有关。
F 类 GPCR
包括 10 个卷曲受体（FZDs）和 1 个平滑受体（SMO），其 CRD 区域相对保守，参与 Hedgehog 和 Wnt 信号通路。与癌症、纤维化和胚胎发育有关，目前药物发现集中在 SMO 上。
GPCR 介导的信号通路
在非活性状态下，GPCR 与异三聚体 G 蛋白复合物结合，Gα 亚基与 GDP 结合，并牢固地附着在 Gβ 和 Gγ 亚基上。
· 信号激活过程 外界信号分子（如激素、神经递质或药物）与 GPCR 结合后，GPCR 构象发生改变，异三聚体 G 蛋白被分解成游离 Gα-GTP 和 β/γ 复合物。
· 下游信号传导
Gα-GTP 调节特定细胞内信号级联反应，涉及许多信号分子和离子通道
游离 β/γ 复合物也可与各种信号蛋白和离子通道相互作用，从而调节最终的细胞反应
南模生物 GPCR 靶点人源化小鼠模型
南模生物长期致力于药物靶点人源化小鼠模型研究领域，基于成熟的基因敲除小鼠技术平台，自主研发了一系列 GPCR 靶点人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具，部分信息见下表：
表1. 部分 GPCR 靶点人源化小鼠模型
研究案例
案例一：hCCR8(v2)（NM-HU-2000054）
Fig1. Expression characterization of CCR8(V2) humanized mouse.
Fig2. Different impact on MC38 tumor growth inhibition of two different CCR8(V2) humanized mouse strains upon treatment.
Fig3. In vivo antitumor responses of anti-hCCR8 alone or in combination with anti-PD-1 in hCCR8(v2) knockin mice engrafted with MC38 tumor.
案例二：hGLP1R（NM-HU-200220）
Fig1. Validation of the hypoglycemic efficacy of the test compound in humanized GLP-1R mice. The oral glucose tolerance test (OGTT) was performed (n=5), and the test compound showed a better hypoglycemic efficacy (p<0.001). The above data indicated that the GLP-1R humanized mouse is an effective model for diabetes drug screening.
Fig2. Efficacy study of PF06882961 in hGLP1R mice. PF06882961 has shown significant effect in hGLP1R mice in OGTT study, but no effect in C57BL/6 mice.
图12. Efficacy study of PF06882961 in HFD/STZ induced type II diabetes model in hGLP1R mice
Fig3. Efficacy study of PF06882961 in HFD/STZ induced type II diabetes model in hGLP1R mice. PF06882961 could significantly decrease the body weight (A); PF06882961 could significantly decrease fast blood glucose level and AUC in OGTT study (B).
Fig4. Detection of human GLP-1R expression in HO hGLP-1R knockin mice by IHC. Pancreas, salivary gland, colon, heart, lung, brain, stomach and duodenum were collected from homozygous hGLP-1R mice (HO/HO), and analyzed by IHC with anti-human GLP-1R antibody. Human GLP-1R is specifically expressed in islets of the pancreas. Abbr. HO/HO, homozygous.
南模生物模式生物服务
南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。南模生物的临床前CRO服务平台可为GPCR靶向药物研发提供从人源化小鼠模型构建到药效评估的全链条解决方案。
参考文献
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