癫痫小鼠模型全面盘点：CACNA1A、GABRG2、KCNA1、KCNA2、SCN1A等7种基因修饰模型的表型与应用

癫痫是神经系统疾病中患病率仅次于脑卒中的第二大常见疾病，以脑神经元突发性异常高频率放电为特征。基因修饰癫痫小鼠模型在研究癫痫发生机制和确定潜在治疗药物方面起着至关重要的作用。本文系统梳理七种常见基因修饰癫痫小鼠模型——CACNA1A（P/Q型钙通道α1A亚基）、GABRG2（γ-氨基丁酸A受体γ2亚基）、GAD2（谷氨酸脱羧酶-2）、KCNA1（钾通道亚家族A成员1）、KCNA2（钾通道亚家族A成员2）、SCN1A（钠离子通道α1亚基）、CSTB（半胱氨酸蛋白酶抑制剂），并介绍南模生物Mbp-KO(C3H)小鼠的共济失调和癫痫表型验证数据。

目录

癫痫是什么？

癫痫动物模型的重要性

基因修饰的癫痫小鼠模型

CACNA1A(cacna1a--pq型钙通道α1a亚基)

GABRG2(gabrg2--γ-氨基丁酸a受体γ2亚基)

GAD2(gad2--谷氨酸脱羧酶-2)

KCNA1(kcna1--钾通道亚家族a成员1)

KCNA2(kcna2--钾通道亚家族a成员2)

SCN1A(scn1a--钠离子通道α1亚基)

CSTB(cstb--半胱氨酸蛋白酶抑制剂)

南模生物癫痫小鼠模型

神经药效服务平台

癫痫是什么？

癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。作为神经系统疾病中患病率仅次于脑卒中的第二大常见疾病，癫痫因其致残率高、病程长，是世界范围的医疗难题及社会公共卫生问题。

图1.  癫痫是什么

· 发作特点因部位而异 癫痫发作的特点取决于首次发生紊乱在大脑中的部位以及这种紊乱的扩展程度。

· 常见症状包括

暂时性意识混乱

眼神呆滞

肌肉僵硬

手臂和腿部不受控制的抽搐

意识丧失

诸如恐惧、焦虑或记忆错乱的精神症状

有时，癫痫患者的行为可能会发生改变，还可能出现精神病症状。

癫痫动物模型的重要性

在过去30年里，癫痫动物模型在研究癫痫发生机制和确定潜在治疗药物等方面都起着至关重要的作用。目前，癫痫疾病模型的制备方法主要有基因敲除和转基因动物模型、化学物质引起的癫痫模型、慢性实验性癫痫疾病模型、急性癫痫模型等。

基因修饰的癫痫小鼠模型

1. CACNA1A — P/Q型钙通道α1A亚基

· 蛋白功能 主要在神经组织中表达，参与电压敏感型钙离子通道的组成，引起P/Q型钙电流。

· 相关疾病 发育性癫痫性脑病42型、发作性共济失调、家族性偏瘫型偏头痛、家族性偏瘫型偏头痛伴进行性小脑共济失调、脊髓小脑型共济失调、遗传性癫痫伴失神发作、青少年失神癫痫。

· 小鼠模型 Cacna1a点突变小鼠

· 小鼠表型（相关文献报道） 失神发作，共济失调

2. GABRG2 — γ-氨基丁酸A受体γ2亚基

· 蛋白功能 属于配体门控型氯离子通道，是脑内主要抑制性神经递质GABAA异源五聚体受体的组成部分。

· 相关疾病 遗传性癫痫伴热性惊厥附加症、热性惊厥、儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、发育性癫痫性脑病74型。

· 小鼠模型 Gabrg2敲除小鼠

· 小鼠表型（相关文献报道） 癫痫发作约4周后死亡

3. GAD2 — 谷氨酸脱羧酶-2

· 蛋白功能 催化谷胱甘肽与硅胶辅酶A结合形成谷纤维素粘合体。

· 小鼠模型 Gad2敲除小鼠

· 小鼠表型（相关文献报道） 自发性癫痫（死亡率高）

4. KCNA1 — 钾通道亚家族A成员1

· 蛋白功能 通过调节钾离子跨膜运输来影响细胞的转运活动；调节钠离子的跨膜运输，从而影响神经元的动作电位的产生。

· 相关疾病 强直阵挛及单纯部分性癫痫发作

· 小鼠模型 Kcna1敲除小鼠

· 小鼠表型（相关文献报道） 成年后自发性癫痫

5. KCNA2 — 钾通道亚家族A成员2

· 蛋白功能 在正常情况下负责维持细胞膜的钾离子平衡，同时也是许多药物的靶点或生物标志物。

· 相关疾病 癫痫伴肌阵挛-失张力发作（Doose 综合征）、Dravet 综合征

· 小鼠模型 Kcna2点突变小鼠

· 小鼠表型（相关文献报道） 自发性强直阵挛性发作

6. SCN1A — 钠离子通道α1亚基

· 蛋白功能 主要在神经组织中表达，参与电压敏感型钙离子通道的组成，引起P/Q型钙电流。

· 相关疾病 热性惊厥、遗传性癫痫伴热性惊厥附加症、Dravet 综合征、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、家族性偏瘫型偏头痛、West 综合征、Lennox-Gastaut 综合征、癫痫伴肌阵挛-失张力发作（Doose 综合征）。

· 小鼠模型 Scn1a敲除小鼠

· 小鼠表型（相关文献报道） 自发性癫痫

7. CSTB — 半胱氨酸蛋白酶抑制剂

· 蛋白功能 抑制溶酶体半胱氨酸蛋白酶的小型蛋白质，参与多种生物过程。

· 相关疾病 进行性肌阵挛癫痫

· 小鼠模型 CSTB敲除小鼠

· 小鼠表型（相关文献报道） 共济失调、癫痫发作及肌阵挛（仅睡眠时发生）

南模生物癫痫小鼠模型

南模生物拥有上万种自主研发的基因编辑小鼠品系，可提供包括 Cacna1a、Gabrg2、Gad2、Kcna1、Kcna2、Scn1a 和 Cstb 等在内的多种基因修饰癫痫研究小鼠模型。同时也可根据您的科研需求进行专业化的定制服务，加速您的课题研究。

除上述文献报道模型外，南模生物也研发了 Mbp-KO(C3H) 小鼠，该小鼠呈现出明显的共济失调和癫痫表型，部分验证数据如下：

图2.  The number of episodes during the EEG/EMG recording period in control mice (n=3) and Mbp-KO(C3H) mice (n=6, 4-month old). *P<0.05, unpaired t test.

Fig 1. The number of episodes during the EEG/EMG recording period in control mice (n=3) and Mbp-KO(C3H) mice (n=6, 4-month old). *P<0.05, unpaired t test.

图3.  Epileptiform discharges in Mbp-KO(C3H) mice.

Fig 2. Epileptiform discharges in Mbp-KO(C3H) mice. Representative electroencephalographic (EEG) (A-B) and electromyographic (EMG) (C) traces of epileptiform discharges in Mbp-KO(C3H) mice (4-month old). Representative electroencephalographic (EEG) (D) and electromyographic (EMG) (E) traces of C57 wildtype mice (4-month old).

南模生物癫痫小鼠研究资源

图4. 南模生物癫痫小鼠研究资源

神经药效服务平台

除上述动物模型外，南模生物为助力癫痫等神经系统疾病相关药物开发，打造了专业全面的药理药效评价平台。利用丰富的动物模型资源，可为您提供候选药物筛选、药理药效评价、药代动力学评价、早期毒理评价等多种临床前服务项目。如有需要，欢迎拨打 400-728-0660（订购/技术热线）或在南模生物公众号在线咨询。

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于 2000 年 9 月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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参考文献

[1] 董博思, 邱湘苗, 赖婉琳, 等. 癫痫动物模型的研究进展 [J]. 中国比较医学杂志, 2021, 31(3): 128-138.