INHBE减脂靶点：pLOF突变降低腹部脂肪与心血管疾病风险——RNAi疗法与人源化小鼠模型

INHBE（抑制素亚基βE）是TGF-β超家族成员，肝脏表达水平与胰岛素抵抗和体重指数正相关。INHBE基因罕见预测功能缺失（pLOF）突变患者腹部脂肪明显减少、代谢状况良好，心血管疾病和Ⅱ型糖尿病风险显著降低。Arrowhead、Wave Life Sciences等企业布局RNAi疗法。南模生物提供hINHBE人源化小鼠模型（NM-HU-233512），助力RNAi药物临床前评价。

目录

INHBE概述——肝脏表达与代谢保护作用

南模生物hINHBE人源化小鼠模型及验证数据

大家好，这里是小编。

说到减肥药，很多小伙伴第一反应就是司美格鲁肽——这款药物不但可以治疗Ⅱ型糖尿病，对肥胖人群减重也非常有效。2024年6月25日，以改善成年人肥胖/超重的"减肥版"司美格鲁肽也获得了中国国家药监局的批准。

但"神药"也有短板。据相关研究报道，司美格鲁肽约40%的减重来自骨骼和肌肉的减少，且大部分患者在停药后体重会迅速反弹。

有没有一个靶点，既能减脂、又能保留肌肉、停药不易反弹？基于这样的需求，全球众多药物研发机构正在积极寻找新的靶点。在这样的浪潮下，INHBE应运而生。

本期，小编就给大家介绍一下这个减脂界的新星——INHBE靶点的生物学基础、药物研发现状以及南模生物的人源化小鼠模型。

1. INHBE概述

INHBE基因编码的是抑制素亚基βE（Inhibin Subunit Beta E），是TGF-β（转化生长因子-β）蛋白质超家族的成员，主要在肝脏中表达。其肝脏表达水平与人类的胰岛素抵抗和体重指数正相关。

· INHBE基因突变与代谢保护作用

INHBE蛋白的罕见预测功能缺失（pLOF）突变患者腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，且罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的风险显著降低。

图.1 Gene-level associations with waist-to-hip ratio adjusted for BMI [1]

图.2 Protein-truncating variants in INHBE associated with favorable fat distribution [2]

2. 南模生物hINHBE小鼠模型

做减肥药物研发的小伙伴可能最关心：有没有合适的人源化模型来评价靶向INHBE的RNAi疗法？

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究，自主研发了hINHBE小鼠模型（目录号：NM-HU-233512），该模型利用同源重组，将小鼠INHBE基因进行人源化修饰。这将有助于加速靶向人源INHBE基因的RNAi疗法进入临床阶段，相关验证数据如下：

图3.  1 Detection of INHBE expression in liver by RT-PCR.

Wild type: only one band at 192 bp with primers F1/R1 (mInhbe);

Homozygous: only one band at 217 bp with primers F2/R2 (hINHBE).

Abbr. M, DNA marker; HO, homozygous; WT, wild type.

Western Blot验证

图4.  Detection of human INHBE expression in liver in hINHBE knockin mice by WB.

Abbr. M, marker; WT, wild type; HO, homozygous; PC, positive control, Hep G2 cells.

Note. The anti-human INHBE Antibody cross-reacted with mouse INHBE and humanized INHBE. Arrow indicates expected molecular weight and asterisk indicates a nonspecific band.

ELISA验证

图5.  Detection of hINHBE expression in serum by ELISA (n=3).

Note. The human INHBE Elisa kit cross-reacted with mouse INHBE and humanized INHBE.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

如果你对hINHBE小鼠模型或其他基因修饰模型感兴趣，欢迎随时联系我们咨询。下期小编将继续为大家带来更多热门靶点解析，敬请期待！

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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参考文献：

[1] Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022;13(1):4319.

[2] Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, et al. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022;13(1):4844.

[3] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.

[4] Lundgren JR, Janus C, Jensen SBK, et al. Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined. N Engl J Med. 2021;384(18):1719-1730.

[5] Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(1):38-48.