hTFR1/5xFAD小鼠：如何成为更高效的AD模型

图1 转铁蛋白受体（TfR）介导的跨细胞转运及血脑屏障（BBB）处铁处理示意图^[2]

TfR1在AD病理条件下仍保持稳定的表达与功能，是其作为递送靶点的关键优势。研究表明，在AD患者及转基因AD小鼠模型的脑微血管中，TfR1依赖性的内吞功能均未因Aβ和tau显著受损。另一方面，LRP1（Aβ外排通路）的表达会随年龄增长和AD的进展出现下调，GLUT1（主要葡萄糖转运体）在AD患者微血管中也持续减少，但TfR1的表达和转运功能在疾病进程中却能保持稳定^[3]，这使TfR1被视为AD药物跨BBB递送的可靠靶点。

基于TfR1在AD中作为稳定递送靶点的这一核心优势，研究人员已将该机制成功转化为临床候选药物，其中最具代表性的便是罗氏（Roche）开发的Trontinemab（RG6102）。其核心优势在于利用Brainshuttle™技术增强血脑屏障穿越效率，从而快速清除脑内Aβ斑块。2025年4月3日，罗氏宣布该药的Ib/IIa期研究取得积极结果：观察到剂量依赖性的快速淀粉样蛋白清除效应，并且其安全性和耐受性数据都较为优秀。

图2 hTFR1/5xFAD小鼠脑内Aβ病理变化。Aβ沉积呈现明显的年龄依赖性加重趋势，随月龄增加，斑块数量和密度逐渐上升。在早期（2月龄），6E10阳性信号主要分布于神经元胞体内，与细胞形态高度重合；自3月龄前后，信号逐渐向细胞外转移，4月龄及以后呈现典型的致密斑块状沉积。

图3 RG6102对hTFR1/5xFAD小鼠（雌性，给药时2月龄）筑巢行为的影响。与hTFR1/5xFAD(HO/WT)小鼠相比，hTFR1/5xFAD(HO/HE)小鼠的筑巢能力受损，筑巢评分显著降低。2 mpk（QW，12周）或10 mpk（Q2W，6周）剂量给予RG6102治疗可改善筑巢行为（*P<0.05；**P<0.01）。

图4 RG6102可以降低hTFR1/5xFAD小鼠（雌性，给药时2月龄）海马的Aβ沉积。以2 mpk（QW，12周）或10 mpk（Q2W，6周）剂量给予RG6102治疗后，hTFR1/5xFAD小鼠海马区域的6E10阳性信号显著减少，表明在上述给药方案下，Aβ的沉积显著降低（***P<0.001）。

图5 RG6102可以降低hTFR1/5xFAD小鼠（雌性，给药时2月龄）大脑皮层的Aβ沉积。以2 mpk（QW，12周）或10 mpk（Q2W，6周）剂量给予RG6102治疗后，hTFR1/5xFAD小鼠大脑皮层区域的6E10阳性信号显著减少，表明在上述给药方案下，Aβ的沉积显著降低（**P<0.01, ****P<0.0001）。

图6 RG6102对hTFR1/5xFAD小鼠（雌性，给药时2月龄）Aβ42/40比值的影响。与对照组相比，RG6102（10 mg/kg）给药后，hTFR1/5xFAD小鼠的血浆（A）和脑脊液（B）中Aβ42/40比值均升高，海马（C）和大脑皮层（D）中不溶性Aβ42/40比值亦升高；海马（E）中可溶性Aβ42/40比值呈下降趋势，而大脑皮层（F）中可溶性Aβ42/40比值未见显著变化（**P<0.01, ****P<0.0001）。

图7 RG6102可降低hTFR1/5xFAD小鼠（雄性，给药时9月龄）海马区Aβ的沉积。与对照组相比，RG6102给药后，hTFR1/5xFAD小鼠海马区的6E10阳性信号减少，提示小鼠的Aβ沉积水平有显著下降。

图8 RG6102可降低hTFR1/5xFAD小鼠（雄性，给药时9月龄）大脑皮层Aβ的沉积。与对照组相比，RG6102给药后，hTFR1/5xFAD小鼠大脑皮层的6E10阳性信号减少，提示小鼠的Aβ沉积水平有显著下降。