渐冻症（ALS/肌萎缩侧索硬化）：发病机制、SOD1靶向治疗与人源化小鼠模型

肌萎缩侧索硬化症（ALS/渐冻症）是一种致死性运动神经元变性病，上下运动神经元退化导致进行性肌肉瘫痪。ALS分为偶发性（90%–95%）和家族性（5%–10%），主要致病基因包括SOD1、TARDBP、FUS、C9orf72。2024年，全球首个SOD1-ALS靶向药Tofersen落地国内。本文介绍ALS发病机制、分型、治疗进展及SOD1/TARDBP人源化小鼠模型。

目录

肌萎缩侧索硬化（ALS）概述

ALS发病机制——运动神经元退化

ALS分型与遗传因素——SOD1、TARDBP、FUS、C9orf72

ALS治疗进展——全球获批药物与在研管线

ALS临床前动物模型

南模生物ALS相关人源化小鼠模型及验证数据

大家好，这里是小编。

提到渐冻症，很多人脑海中会浮现霍金坐在轮椅上的形象，或者2014年那场席卷全球的"冰桶挑战"。但对于科研和药物研发领域的小伙伴来说，渐冻症更意味着一个难啃的硬骨头——患者的运动神经元逐步退化死亡，肌肉萎缩、瘫痪，最终因呼吸衰竭离世，而意识却始终清醒。

2024年3月，全球首个SOD1-ALS靶向治疗药物Tofersen（托夫生注射液）落地国内，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。这让渐冻症的精准治疗迈出了实质性的一步。

本期，小编就给大家系统梳理一下渐冻症——从发病机制、分型，到治疗进展和临床前模型，一篇讲清楚。

1. 肌萎缩侧索硬化（ALS）

**肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）**属于运动神经元疾病（Motor Neuron Disease，MND）的一种，是一种逐渐加重的致死性神经系统变性病。

· 发现与科普历史

1869年，法国神经病学之父让·马丁·沙可（Jean-Martin Charcot）最先发现ALS

物理学家霍金与渐冻症抗争50余年，对疾病的宣传和社会关注起到了巨大推动作用

2014年发起的"冰桶挑战"让渐冻症这一概念走进大众视野

· 主要症状

ALS的主要症状表现为患者出现肌肉萎缩、四肢瘫痪、无法言语、无法进食吞咽、甚至无法自主呼吸，但患者意识及思维却仍然正常。

ALS的临床表现[1]

2. ALS发病机制

ALS在成年发病且病情恶化迅速，显著特征为患者中枢神经系统的上、下运动神经元大面积退化和死亡。

· 上下运动神经元的角色

上运动神经元：连接大脑和脊髓

下运动神经元：连接脊柱中的上运动神经元和身体的肌肉

运动神经元是负责随意肌收缩的细胞，主要参与运动及重要生理功能，如吞咽、发声和呼吸。二者的退化意味着所支配肌肉的进行性瘫痪。

· 疾病进程

ALS运动神经元的进行性变性导致信号发送停滞 → 大脑丧失启动和控制肌肉运动的能力 → 肌肉萎缩甚至瘫痪 → 最终当肺部横膈膜肌萎缩瘫痪时，患者因呼吸衰竭死亡。

ALS的疾病进程[1]

3. ALS分型与遗传因素

ALS主要分为两种类型：

· 偶发性渐冻症（散发型）

这是ALS中最常见的类型，发生没有规律可言，任何地方的任何人都可能患病。

· 家族性渐冻症

有明显遗传性，在所有渐冻症患者中只占5%～10%。涉及的4个主要基因和约15个次要基因：

4个主要基因：SOD1、TARDBP、FUS、C9orf72

约15个次要基因：ALS2、SETX、VAPB、FIG4、ERBB4、MATR3、ANG、OPTN、VCP、UBQLN2、CHMP2B、PFN1、hnRNPA1 A2/B1、TUBA4A、NEK1等

迄今为止发现的突变约占家族性病例的70%，约占散发病例的12%。

· 其他已明确的危险因素

高龄（40至60岁发病较为常见）

男性（65岁以下的男性患者略多于女性）

基因变异

重金属中毒等

ALS的病理生理学[1]

4. ALS治疗进展

随着社会对ALS关注的增加，越来越多的制药公司向ALS研究投入更多精力。据不完全统计，进入临床申请以上阶段的ALS药物有76种，全球获批药物5种，中国批准药物仅3种。

（数据来源：药渡）

5. 南模生物ALS相关模型

做ALS基因治疗研究的小伙伴可能最关心：有没有合适的人源化小鼠模型来做靶向药的药效评价？

遗传小鼠模型在阐明ALS发病机制与临床药物研发方面发挥了重要作用。南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了SOD1、TARDBP等相关基因人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了有力的工具。此外，南模生物还构建了多种ALS疾病相关基因修饰小鼠，助力ALS疾病的相关机制研究需求。具体信息见下表：

hSOD1小鼠验证数据

Expression characterization of human SOD1 in hSOD1 KI mice by Western blot.

Expression characterization of human SOD1 in liver and brain in hSOD1 KI mice by IHC (n=2/group).

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

如果你对SOD1人源化小鼠或其他ALS相关基因修饰模型感兴趣，欢迎随时联系我们咨询。下期小编将继续带来更多罕见病靶点解析，敬请期待！

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

💬 微信公众号「南模生物 SMOC」在线咨询 📞 拨打 400-728-0660 

参考文献：

[1] Hardiman, O., Al-Chalabi, A., Chio, A. et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers 3, 17071 (2017).

[2] Bonifacino T, Zerbo RA, Balbi M, et al. Nearly 30 Years of Animal Models to Study Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Historical Overview and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12236.