BCMA靶点：多发性骨髓瘤（MM）免疫治疗的核心靶点——ADC、CAR-T与双特异性抗体

BCMA（B细胞成熟抗原/TNFRSF17）在多发性骨髓瘤（MM）细胞中高表达（80%–100%），是MM靶向免疫治疗的核心靶点。围绕BCMA开发的治疗策略包括抗体-药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器（BiTE）。本文系统介绍BCMA结构、配体信号通路、三大靶向免疫疗法及人源化小鼠模型验证工具。

目录

BCMA简介——表达特征与靶点优势

BCMA的结构——基因定位与蛋白组成

BCMA的配体——BAFF/APRIL与下游信号通路

BCMA靶向免疫疗法——ADC、CAR-T、BiTE三大策略

南模生物BCMA人源化小鼠模型

大家好，这里是小编。

做血液肿瘤研究的小伙伴，对多发性骨髓瘤（MM）一定不陌生——它是血液系统第二常见的恶性肿瘤，主要特征是骨髓中单克隆浆细胞大量增生，多发于中老年人，治疗难度大、复发率高。

那有没有一个靶点，既在MM肿瘤细胞上高度特异地表达，又能连接上多种免疫治疗手段？答案就是BCMA。

从ADC到CAR-T再到双特异性抗体，信达、强生、辉瑞、科济药业等公司纷纷围绕BCMA布局多发性骨髓瘤药物。为何大家都对BCMA如此青睐，它究竟有怎样的魔力？本期小编就给大家系统盘点一下。

1. BCMA简介

B细胞成熟抗原（B Cell Maturation Antigen，BCMA），也称TNFRSF17，是TNF受体超家族成员，主要表达在成熟B淋巴细胞和浆细胞表面，是B淋巴细胞成熟的标志蛋白。

· 为什么BCMA是MM的明星靶点？

在生理条件下，BCMA主要在浆母细胞和终末分化的浆细胞（PCs）上表达

在病理情况下，BCMA几乎在所有MM肿瘤细胞系（80%–100%）都有表达，且恶性PC表面的BCMA数量远高于正常PC

BCMA通过介导下游信号通路，对MM细胞的存活、增殖、转移和耐药起着关键性作用

这些特性——高表达、高特异性、功能关键性——使得BCMA成为MM药物研发中的明星靶点。

图1. 多发性骨髓瘤

2. BCMA的结构

BCMA由位于16号染色体短臂（16p13.13）的TNFRSF17基因编码，是一种III型跨膜糖蛋白，由三个主要结构域组成：

胞外段（氨基酸1–54）：在8–21、24–37和28–41位置通过二硫键连接

跨膜区（氨基酸55–77）

胞内段（氨基酸78–184）

图2. BCMA基因和蛋白

3. BCMA的配体

BCMA的主要配体是：B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），它们主要由骨髓基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞以旁分泌的方式分泌。

· 配体结合后的下游效应

配体与BCMA结合后，MM细胞中多个生长和存活信号级联被激活，其中最常见的是活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（NF-κB）。这些途径通过调节细胞周期检查点导致MM细胞存活率增加。

图3. BCMA信号通路

4. BCMA靶向免疫疗法

BCMA靶向免疫疗法主要包括三大类：抗体-药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器（BiTE）。

图4. BCMA靶向免疫疗法

4.1 BCMA ADC疗法

图5. BCMA ADC疗法

ADC结合了单克隆抗体的高选择性及细胞毒性分子的高效性，同时降低毒副反应，已成为抗肿瘤抗体药物研发的重要方向。随着工程技术的进步，新一代ADC可以通过位点特异性偶联产生，具有均匀的药物-抗体比和更好的循环稳定性。

2020年8月，葛兰素史克（GSK）的Blenrep（Belantamab mafodotin）获FDA批准上市，成为全球首个靶向BCMA的药物。

4.2 BCMA CAR-T细胞疗法

图6. BCMA CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞治疗是将患者或健康人的T细胞在体外通过基因工程进行CAR修饰，再经纯化及扩增后回输至患者体内来消灭肿瘤细胞的一种免疫疗法，结合了单克隆抗体的靶标特异性和T细胞的细胞毒性优势。

· 作用机制

CAR-T细胞上的BCMA scFv外结构域与MM细胞表面的BCMA结合 → CAR-T细胞激活 → 释放细胞毒性细胞因子 → MM细胞死亡。

4.3 BCMA BiTE疗法

图7. BCMA BiTE疗法

BiTE也称双特异性抗体，是一种双scFv分子：

一端与BCMA抗原结合

另一端与T细胞表面的CD3受体结合

这样促进T细胞/MM细胞交联，随后CD4⁺/CD8⁺ T细胞激活并分泌细胞毒性细胞因子，导致MM细胞死亡。

· 与CAR-T的区别

不同于CAR-T的个性化、定制型疗法，CD3双抗是即用型（off-the-shelf）产品，通过皮下注射给药，具有便利性和可及性的优势。

5. 南模生物BCMA人源化小鼠模型

聊完了BCMA靶向治疗的三大策略，搞MM药物研发的小伙伴可能最关心：有没有合适的动物模型来做药效评价？

鉴于BCMA靶点在MM药物研发中的重要作用，南模生物自主研发了BCMA基因修饰小鼠模型，为MM的药物筛选以及相关药效实验的研究提供了有力的工具，具体信息见下表：

图8. 南模生物BCMA基因修饰小鼠模型信息表（注：动物状态以实际情况为准）

南模生物还能提供基因修饰动物模型定制服务。如果你对BCMA人源化小鼠或其他基因修饰模型感兴趣，欢迎随时联系我们咨询。下期小编将继续为大家带来更多热门靶点解析，敬请期待！

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司，始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

💬 微信公众号「南模生物 SMOC」在线咨询 

参考文献：

[1] https://diseasesandconditions.net/multiple-myeloma/

[2] Yu B, Jiang T, Liu D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):125.

[3] Guo R, Lu W, Zhang Y, Cao X, Jin X, Zhao M. Targeting BCMA to Treat Multiple Myeloma: Updates From the 2021 ASH Annual Meeting. Front Immunol. 2022;13:839097.