TFR1（转铁蛋白受体1）：肿瘤靶向治疗与血脑屏障药物递送的关键靶点

TFR1（转铁蛋白受体1/CD71）在肿瘤细胞和血脑屏障内皮细胞中高表达，是抗肿瘤药物递送（ADC、纳米药物）及脑部疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）跨BBB给药的重要治疗靶点。本文系统介绍TFR1结构、铁转运机制、靶向治疗策略及人源化小鼠模型验证数据。

目录

TFR1靶点简介——结构与表达调控

TFR1的功能——铁吸收与免疫调节

靶向TFR1的肿瘤治疗策略

基于TFR1的脑部疾病治疗

靶向TFR1药物研发现状

南模生物TFR1人源化小鼠模型及验证数据

大家好，这里是小编。

做肿瘤研究的小伙伴一定都熟悉"靶向治疗"这个概念——找到肿瘤细胞上高表达的蛋白，精准递送药物把它干掉。但如果小编告诉你，有一个靶点，不仅在肿瘤细胞上高表达，还能帮药物"闯过"血脑屏障、治疗脑部疾病呢？

没错，今天的主角就是转铁蛋白受体1（TFR1）。

TFR1在不同组织器官中普遍表达，主要功能是协助转铁蛋白在细胞和血脑屏障内外转运，维持细胞铁平衡。在肿瘤细胞以及血脑屏障中，TFR1的表达水平明显高于正常细胞组织，因此TFR1被认为是肿瘤和脑部疾病靶向治疗的重要靶点。

本期，小编就给大家系统梳理一下TFR1这个靶点——从基础结构、生理功能，到肿瘤治疗策略和脑部疾病应用，一篇讲清楚。

1. TFR1靶点简介

转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TFR1），也被称为CD71或TFRC，是一种90 kDa的II型跨膜糖蛋白，由760个氨基酸组成，以二聚体形式存在，通过细胞表面的二硫键连接。

· 结构组成

TFR1单体由胞外C末端结构域、跨膜区和细胞内N末端结构域组成，其中C端区域包含了转铁蛋白（Transferrin，TF）的结合位点。每个TFR1单体可结合1分子TF和2个Fe³⁺，1分子TFR1（二聚体）最多可结合2分子TF和4个Fe³⁺，最终以铁-TF-TFR1复合物形式将铁运送至细胞内。

图1. TFR1结构示意图[1]

· 表达调控

TFR1在不同组织器官中普遍表达，其表达受细胞铁状态的调节。 细胞缺铁时，TFR1表达增加；铁过量时，TFR1表达减少。以下几类细胞可观察到TFR1高表达：

快速增殖的细胞（如癌细胞）——铁需求增加

需要大量能量的细胞（如破骨细胞、活化的淋巴细胞）

红细胞——需要大量铁合成血红蛋白

脑毛细血管内皮细胞——构成血脑屏障的关键细胞

图2. TFR1在各种正常组织和肿瘤组织中的表达[2]

2. TFR1的功能

2.1 介导铁的吸收（核心功能）

TFR1的主要功能是通过与TF的相互作用介导铁的吸收，而Fe³⁺与TF/TFR1之间的相互作用是pH依赖的。

· pH依赖的结合特性

在生理pH下，TFR1与带两个Fe³⁺的TF（holo-TF）结合，而不与无Fe³⁺的TF（apo-TF）结合

在核内体较低的pH下，TFR1与apo-TF结合，而不与holo-TF结合

· 铁转运的完整循环

TF/TFR1复合体通过细胞内吞作用进入核内体

在核内体酸性环境中，TF与Fe³⁺分离，STEAP3将Fe³⁺还原成Fe²⁺

Fe²⁺被DMT1运输到细胞质

核内体中的TF/TFR1复合体通过胞吐作用回到细胞表面

在细胞表面，TF与TFR1分离，成为脱铁TF（apo-TF），再与细胞外的Fe³⁺重新结合，进入下一个铁运输循环

图3. TFR1介导的铁摄取过程[1]

2.2 免疫调节功能

除了参与铁的吸收外，TFR1还具有免疫调节功能。 研究显示，TFR1参与了T细胞的激活过程，为T细胞的激活提供了所需的第二刺激信号。

TFR1抗体C2F2选择性抑制IL-1依赖的T细胞激活，但不能阻断IL-2诱导的T细胞激活作用，因此抗TFR1抗体有望成为研究淋巴细胞活化的一种高选择性探针。

3. 靶向TFR1的肿瘤治疗策略

由于铁需求增加，恶性肿瘤细胞上的TFR1表达水平升高，加上其细胞外可及性、内化能力和在癌细胞病理中的中心作用，TFR1被认为是肿瘤治疗的重要靶点。

TFR1可以通过两种不同的方式靶向肿瘤治疗：

· 方式一：作为药物递送载体（间接靶向）

利用TF、铁蛋白或针对TFR1的特异性抗体来递送抗癌药物，包括：

化疗药物

蛋白质（如毒素）

核酸（如寡核苷酸）

病毒载体

纳米药物及其他制剂，如抗体偶联药物（ADC）或抗体前药偶联药物（PDC）

图4. 靶向转铁蛋白受体的肿瘤治疗策略图[2]

· 方式二：抗体本身作为抗癌药物（直接靶向）

利用抗体直接抑制TFR1功能和/或激活抗体介导的效应功能，例如：

抗体依赖的细胞介导的细胞毒（ADCC）

抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）

补体依赖的细胞毒（CDC）

值得注意的是，这两种方式并不相互排斥——直接具有细胞毒性的抗体也可用于递送目的。

图5. Fc介导的抗TFR1抗体的功能[1]

4. 基于TFR1的脑部疾病治疗

由于血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）的存在，98%以上的小分子药物和几乎100%的大分子药物都无法通过BBB渗透入大脑，脑部疾病的药物治疗面临巨大挑战。

TFR1被认为是药物跨血脑屏障转运的重要靶受体——通过靶向血脑屏障表面的TFR1，可以将特定药物运送至脑实质，提高阿尔茨海默病、帕金森病和急性中风等脑部疾病的治疗效果。

图6. 转铁蛋白受体介导跨血脑屏障的药物递送[4]

· 案例：罗氏Trontinemab

罗氏在研的Trontinemab是一款靶向Aβ/TFR1的双特异性抗体，用于治疗阿尔茨海默病。其1b/2a期试验结果显示，与典型的淀粉样蛋白靶向抗体Gantenerumab相比，Trontinemab在显著较低剂量水平下可实现快速的淀粉样斑块清除。在经过28周高剂量（1.8 mg/kg）药物治疗下，有75%患者的淀粉样蛋白水平降至正常检测水平之下。

图7. Trontinemab简介[5]

5. 靶向TFR1药物研发现状

截至2024年，全球已有多款针对TFR1的药物进入临床试验阶段，药物类型涉及单抗、双抗、融合蛋白、ADC等。其中，Avidity的AOC-1001是全球首款AOC（Antibody Oligonucleotide Conjugate）药物，已进入临床二期。

图8. 全球处于临床试验阶段的靶向TFR1的药物

（数据来源：药渡数据库）

6. 南模生物TFR1相关小鼠模型

说了这么多TFR1的治疗潜力，搞药物研发的小伙伴可能最关心的问题是：有没有合适的动物模型来做药效和安全性评价？

南模生物自主研发了TFR1靶点人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了有力的工具。此外，南模生物还研发了TFR1相关的基因修饰小鼠模型，以满足该基因的功能及机制研究需求，具体信息见下表。

图9. TFR1靶点人源化小鼠模型

* 动物状态以实际咨询为准。

 hTFR1小鼠验证数据

蛋白表达验证：

图10. Fig1. Detection of human TFR1 expression on erythroid cells in hTFR1 knockin mice-derived bone marrow.

图11.Fig2 . Detection of hTFR1 expression on endothelial cells in hTFR1 knockin mice by immunofluorescence staining.

药效评价：

图12.Fig3 . In vivo knock-down efficiency of hTFR1-targeted siRNA in liver and heart in hTFR1 knockin mice.

图13. Fig4. In vivo evaluation of TFR1-targeting therapeutic agents in hTFR1 knockin mice.

hTFR1 knockin mice were injected with a control antibody (10 mg/kg) and an antibody (10 mg/kg) against human TFR1 via i.v. injection. As shown in the figure, hTFR1 binding antibody exhibited higher serum clearance and enhanced brain exposure.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

如果你对TFR1靶点人源化小鼠或其他基因修饰模型感兴趣，欢迎随时联系我们咨询。下期小编将继续给大家带来更多热门靶点解析，敬请期待！

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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参考文献：

[1] Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021;12:607692.

[2] Shen Y, Li X, Dong D, Zhang B, Xue Y, Shang P. Transferrin receptor 1 in cancer: a new sight for cancer therapy. Am J Cancer Res. 2018;8(6):916-931.

[3] Daniels TR, Bernabeu E, Rodríguez JA, et al. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer. Biochim Biophys Acta. 2012;1820(3):291-317.

[4] Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. Mol Ther. 2021;29(2):671-679.

[5] https://medically.roche.com/global/en/neuroscience/ctad-2023/medical-material/CTAD-2023-presentation-kulic-the-anti-amyloid-beta-pdf.html

[6] 邵明, 刘煜. 基于转铁蛋白受体(TFR1)的肿瘤与脑部疾病靶向治疗研究进展[J]. 医学信息：医学与计算机应用, 2014(16):3.