收藏！γδ T细胞全解析——癌症免疫疗法的"第三支队伍"

说起癌症免疫细胞疗法，你可能第一时间想到的是CAR-T、TCR-T这些明星疗法。它们确实很强大，但都有一个共同点：基于αβ T细胞（占T细胞群体的65%-70%）。

可你知道吗？T细胞家族里还有一支"小众但强悍"的队伍——γδ T细胞（仅占所有T淋巴细胞的0.5%-5%）。它们不依赖MHC分子识别肿瘤，能快速响应、广泛杀伤，还不会引起移植物抗宿主病。本期，小编就带大家深入了解γδ T细胞的独特优势、治疗策略，以及南模生物的NVG-hIL15小鼠如何助力γδ T细胞疗法研究。

本文将介绍γδ T细胞的4大核心内容：

γδ T细胞是什么：3种主要亚群（Vδ1/Vδ2/Vδ3）及其分布、功能和识别机制

三大治疗优势：不依赖MHC、快速组织浸润、多靶点识别减少免疫逃逸

四大治疗策略：同种异体移植、γδ CAR-T、抗体策略、IL-15增强

NVG-hIL15小鼠：南模生物明星产品，支持高效γδ T细胞重建与长期存活

一句话总结：γδ T细胞是癌症免疫疗法的"第三支队伍"，以其独特的MHC非依赖性和多靶点识别能力，正在成为肿瘤免疫治疗的新星。

1. γδ T细胞是什么？

单核细胞是固有免γδ T细胞是执行固有免疫功能的T细胞，其T细胞受体（TCR）由γ链和δ链组成，而不是常见的α链和β链。根据δ链的表达，人类γδ T细胞分为三个主要亚群：疫细胞，作为巨噬细胞的前体在血液中循环，炎症时迁移至组织分化为巨噬细胞或树突状细胞，兼具吞噬功能。

Vδ1 T细胞——粘膜组织的第一道防线

  • 分布：主要在粘膜组织

  • 功能：参与针对实体瘤和感染的免疫防御第一道防线，包括效应T细胞和调节性T细胞

  • 优势：具有优于αβ T细胞的归巢优势，能更好地在肿瘤低氧环境中浸润和发挥功能

Vδ2 T细胞——外周血的主力军

  • 分布：主要在外周血中富集，占外周血γδ T细胞的90-95%

  • 功能：主要针对肿瘤监测和抗菌防御

  • 特点：可以作为专业的抗原呈递细胞（APC），活化后具有抗原呈递、共刺激和粘附分子的表达（包括MHC-II、CD80和CD86）

Vδ3 T细胞——肝脏与血液肿瘤的守护者

分布：在肝脏、白血病和一些慢性病毒感染患者中含量丰富

功能：可直接杀伤CD1d+靶细胞，释放细胞因子，诱导DC细胞成熟为APC

重点：在人类体内，占比最高且研究最多的是Vγ9Vδ2 T细胞（占外周血γδ T细胞的95%），目前大部分临床研究都集中在这一亚群。

T细胞谱系图-南模生物

图1.T细胞谱系图 [1]

γδ T细胞如何识别靶标？

γδ T细胞是主要组织相容性复合体（MHC）非依赖性的，能识别多种配体分子：

  • BTN家族蛋白（BTN2A1/BTN3A1和BTNL3/BTNL8）

  • MHC相关蛋白

  • 通过先天受体识别：NKG2D、Toll样受体（TLRs）、CD16等

γδTCR通常是低亲和力的，与经典的配体-受体结合模式不同——一个γδTCR可能结合多个配体，这让它们能识别更广泛的肿瘤靶点。

.γδTCR和共受体多样性-南模生物

图2.γδTCR和共受体多样性 [2]


免疫反应特点：γδ T细胞的免疫反应本质上偏向于I型免疫，对感染细胞和肿瘤细胞产生强烈的细胞毒性作用（主要通过颗粒酶B和穿孔素），并导致IFN-γ产生增加。

2. γδ T细胞用于癌症治疗的三大优势

优势一：不依赖MHC，不引起移植物抗宿主病

这是γδ T细胞与αβ T细胞的最大区别。

  • αβ T细胞：通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC分子呈递的"非我"或肿瘤新生多肽抗原

  • γδ T细胞：能识别目标抗原而不受MHC限制，并介导抗肿瘤反应，而不会引起移植物抗宿主病（GvHD）

临床意义：这意味着γδ T细胞可以安全地进行同种异体移植，降低了细胞疗法的制备成本和时间。

优势二：快速响应，组织浸润能力强

  • γδ T细胞浸润在各种组织中，可以快速响应靶标并释放效应细胞因子

  • 特别是Vδ1亚型，具有优于αβ T细胞的归巢优势

  • 能更好地在肿瘤低氧环境中浸润和发挥功能

优势三：多靶点识别，减少免疫逃逸

γδ T细胞对肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达。它们通过在细胞膜上表达的各种先天细胞毒性受体来识别各种癌细胞上的多种抗原。

  • 扩大了可用于杀死肿瘤细胞的靶点范围

  • 减少了单抗原丢失导致肿瘤免疫逃逸的机会

  • 为缺乏明确新抗原的肿瘤设计免疫疗法提供了机会

  • 无需对效应细胞进行进一步的基因工程改造

γδ T细胞的抗肿瘤与促肿瘤作用-南模生物

图3.γδ T细胞的抗肿瘤与促肿瘤作用 [3]

3. γδ T细胞癌症治疗的四大策略

目前，γδ T细胞疗法以过继细胞疗法和抗体为主，且大部分临床研究集中于Vγ9Vδ2 T细胞。

目前正在开发的γδ T细胞治疗策略示意图-南模生物

图4.目前正在开发的γδ T细胞治疗策略示意图 [4]

策略一：同种异体γδ T细胞移植

由于γδ T细胞能识别目标抗原而不受MHC限制，同种异体供体来源的γδ T细胞进行过继细胞疗法相对安全，移植物抗宿主病（GvHD）的风险较低。

临床证据：在血液恶性肿瘤中，接受Vγ9Vδ2 T细胞输注的患者的生存率有所提高。

策略二：嵌合抗原受体γδ T细胞（γδ CAR-T）

通过利用γδ T细胞的先天特性作为CAR的骨架，可以提高CAR-T细胞的疗效并减轻其副作用。

  • CAR-Vγ9Vδ2 T细胞在体外保持了向αβ T细胞交叉呈递肿瘤抗原的能力

  • 可能延长抗肿瘤疗效

  • 结合了CAR的特异性和γδ T细胞的固有免疫优势

策略三：基于抗体的策略

主要包括两类：

  • γδ T细胞接合器：双特异性细胞接合器由肿瘤抗原结合抗体与T细胞结合抗体片段连接组成，旨在交联肿瘤细胞和T细胞，激发T细胞介导的抗肿瘤细胞毒性

  • BTN抗体：主要通过激活γ9δ2 T细胞杀伤肿瘤细胞

策略四：IL-15增强γδ T细胞增殖与抗肿瘤功能

目前研究表明，在癌症患者中给予IL-15可诱导γδ T细胞增殖和活化。

  • 竞争优势：IL-15通过未知的间接机制介导αβ T细胞、NK细胞和γδ T细胞之间的稳态竞争

  • 维持效应功能：IL-15在维持已经扩增和活化的γδ T细胞的效应功能方面具有优越性

  • 增强效果：IL-15激活后，扩增的γδ T细胞产量更高，Th1极化更明显，细胞毒性能力增加

4. 南模生物NVG-hIL15：γδ T细胞研究的利器

南模生物的明星产品之一——NVG-hIL15小鼠，支持人源γδ T细胞的重建，为γδ T细胞疗法的相关研究提供更加高效快捷的动物模型。

核心优势

  • 重建效率高：相较于M-NSG小鼠，可以在相对较少的γδ T细胞注射量下完成重建

  • T细胞存活时间更长：IL-15信号支持γδ T细胞的长期存活和功能维持

  • 研究更高效：缩短实验周期，降低细胞用量，提升数据稳定性

验证数据

Fig1. Body weight growth curves in γδ T-NVG-hIL15 mice.-南模生物

Fig1. Body weight growth curves in γδ T-NVG-hIL15 mice.

Fig2. Survial rates in γδ T-NVG-hIL15 mice.-南模生物

Fig2. Survial rates in γδ T-NVG-hIL15 mice.

Fig3. Humanized immune reconstitution levels in γδ T-NVG-hIL15 mice.-南模生物

Fig3. Humanized immune reconstitution levels in γδ T-NVG-hIL15 mice.

应用场景：γδ T细胞疗法的体内药效评估、CAR-γδ T细胞功能验证、肿瘤免疫微环境研究、联合治疗策略探索。

γδ T细胞作为癌症免疫疗法的"第三支队伍"，以其不依赖MHC、快速响应、多靶点识别的独特优势，正在成为肿瘤免疫治疗领域的新星。从同种异体移植到CAR-γδ T，从抗体策略到IL-15增强，每一种治疗策略都在探索如何更好地释放γδ T细胞的抗肿瘤潜力。


南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。


Reference：


[1] Mousset CM, Hobo W, Woestenenk R, Preijers F, Dolstra H, van der Waart AB. Comprehensive Phenotyping of T Cells Using Flow Cytometry. Cytometry A. 2019;95(6):647-654. doi:10.1002/cyto.a.23724


[2] Sebestyen Z, Prinz I, Déchanet-Merville J, Silva-Santos B, Kuball J. Translating gammadelta (γδ) T cells and their receptors into cancer cell therapies. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):169-184. doi:10.1038/s41573-019-0038-z


[3] Mensurado, S., Blanco-Domínguez, R. & Silva-Santos, B. The emerging roles of γδ T cells in cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 20, 178–191 (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00722-1


[4] Saura-Esteller J, de Jong M, King LA, et al. Gamma Delta T-Cell Based Cancer Immunotherapy: Past-Present-Future. Front Immunol. 2022;13:915837. Published 2022 Jun 16. doi:10.3389/fimmu.2022.915837


[5] Van Acker HH, Anguille S, Willemen Y, et al. Interleukin-15 enhances the proliferation, stimulatory phenotype, and antitumor effector functions of human gamma delta T cells. J Hematol Oncol. 2016;9(1):101. Published 2016 Sep 29. doi:10.1186/s13045-016-0329-3



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