C3 siRNA再拓适应症！从药物到模型，补体赛道火热升级进行时

2026年5月，圣因生物宣布其靶向补体C3的siRNA药物SGB-9768获NMPA临床试验批准，适应症拓展至补体介导的血液疾病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血尿毒综合征（aHUS）。这标志着SGB-9768在补体疾病治疗领域的进一步突破——此前该药已获得补体介导的肾脏疾病（IgA肾病、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎）的临床试验批准，目前正开展Ⅱ期临床研究。

作为国内首款靶向补体C3的siRNA在研药物，SGB-9768采用创新的GalNAc肝脏递送技术，通过RNAi机制精准抑制C3表达。Ⅰ期临床数据显示，单次皮下给药即可实现剂量依赖性、显著且持久的C3水平降低与补体通路活性抑制，同时展现出良好的安全性和耐受性，具备同类最优潜力。

补体系统

补体系统（complement system）是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组蛋白质，包括30多种蛋白质，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。补体系统由三类成分构成：

  • 补体固有成分：包括经典激活途径的C1、C2、C4；旁路途径的B因子、D因子和P因子（备解素）；凝集素途径的甘露糖结合凝集素（MBL）；以及三条激活途径共同的C3、C5、C6、C7、C8和C9。

  • 补体调节蛋白：包括C1抑制物、I因子、H因子、衰变加速因子（DAF）、膜辅因子蛋白（MCP）等。

  • 补体受体：包括补体受体1~5（CR1~CR5）和过敏毒素受体（C3aR和C5aR）等。

补体蛋白通常是共同发挥作用消灭病原体，并能向其他免疫系统成员发出开始进攻的信号。补体只有被激活后才具有生理活性，补体激活有三条途径，根据起始分子的不同，分为经典途径（免疫复合物启动）、凝集素途径（糖组分启动）和旁路途径。主要有以下三条激活途径：

  • 经典途径（Classical pathway，CP）： 由抗原-抗体复合物激活，C1识别抗体结合抗原后启动级联反应。

  • 替代途径（Alternative Pathway，AP）：与经典途径依赖抗体激活的特性不同，旁路途径无需抗体参与即可激活，由C3、B、D、P因子直接参与，通常在病原体感染的早期阶段发挥先天免疫作用，快速抵御病原体入侵。

  • 凝集素途径（Lectin Pathway，LP）：补体系统的第三条激活途径，由病原微生物表面的糖结构甘露糖结合凝集素（MBL）启动。

图1. 补体级联反应[1]

无论从哪条途径启动，补体系统最终都会在C3汇合并向下级联通过C5，C5可被C5转化酶裂解为小片段C5a和大片段C5b，C5a游离于液相，诱发炎症反应的强效促炎因子，能够与其受体C5aR或C5L2结合发挥过敏毒素、趋化因子等活性；C5b可与C6结合为稳定的C5b6复合物，继而自发与C7、C8、C9结合为C5b-9复合物，被称为攻膜复合物（membrane attack complex，MAC），该复合物可直接刺破细胞，导致细胞渗透压失衡而溶解死亡。

补体系统相关药物研发进展

作为机体免疫系统的重要组成部分，补体系统参与调节炎症反应、免疫应答和组织修复等生理过程。然而，补体失效或过度激活也会导致多种疾病，如缺血性中风、脓毒症等急性炎症，牙周病、眼部疾病等慢性炎症，红斑狼疮等自身免疫性疾病；此外，一些肿瘤、肾病、神经退行性疾病、慢性溶血、血栓性微血管病等也与补体系统异常有关。

图2. 补体在人类疾病中的作用机制[2]

由于补体系统蛋白丰度高、作用机制复杂，早期补体抑制剂的开发多以单抗为主，且大多集中在终末途径的C5靶点（如依库珠单抗）。但当下的研发趋势正发生深刻变革：一方面，靶点上移成为追求，C3作为三条通路的交汇点，靶向C3可实现更上游的广谱阻断；另一方面，剂型革新正提升患者依从性，siRNA疗法正在崛起，例如圣因生物开发的靶向C3的siRNA药物SGB-9768，通过皮下注射即可实现持久、深度基因沉默，已获NMPA批准开展PNH和aHUS临床试验。

表1. 部分补体靶向药上市药物



南模生物补体系统人源化小鼠



南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，针对补体系统靶点开发了一系列人源化小鼠模型，模型信息详见下表，欢迎咨询。

表2. 补体系统靶点人源化小鼠

hC3，目录号：NM-HU-233778

图3. hC3小鼠血清中mC3和hC3的蛋白表达（A），体重及生存曲线（B），肝脏及肾脏H&E染色（C）和血生化指标检测（D）。

ARO-C3在hC3小鼠体内的药效评估

图4. ARO-C3在hC3小鼠体内的药效评估。结果表明，单次注射ARO-C3后，hC3小鼠血清中人补体C3（hC3）水平降低，存活率得到改善。

hC5(Plus)，目录号：NM-HU-241686

图5. ELISA法检测血清中人C5（A）和小鼠C5（B）的表达水平。

Cemdisiran(ALN-CC5)在hC5与hC5(Plus)小鼠中药效评价

Cemdisiran（ALN-CC5）是一种小干扰RNA（siRNA）药物，主要用于治疗由补体系统异常引起的疾病。其作用机制是通过靶向肝脏中的C5基因，抑制C5蛋白的合成，从而减少补体系统的激活，减轻炎症反应。

图6. 使用ELISA检测Cemdisiran（ALN-CC5）治疗后hC5及hC5(Plus)小鼠血清中人C5表达水平。结果表明，Cemdisiran（ALN-CC5）可有效清除hC5和hC5(Plus)小鼠体内的人C5蛋白。

Reference：

[1] Batista AF, Khan KA, Papavergi MT, Lemere CA. The Importance of Complement-Mediated Immune Signaling in Alzheimer's Disease Pathogenesis. Int J Mol Sci. 2024;25(2):817. Published 2024 Jan 9. doi:10.3390/ijms25020817

[2] Meuleman MS, Duval A, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT, Chauvet S. Ex Vivo Test for Measuring Complement Attack on Endothelial Cells: From Research to Bedside. Front Immunol. 2022;13:860689. Published 2022 Apr 12. doi:10.3389/fimmu.2022.860689

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。



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