突破性口服疗法与长效抗体登场，IL-23靶点疗法迎来新时代
在自身免疫性疾病治疗领域，IL-23（白介素-23）作为驱动炎症的核心通路，一直是药物研发的热点。2026年，这一靶点迎来了两项里程碑式进展：全球首款靶向IL-23受体的口服肽类药物Icotrokinra（商品名：Icotyde）获批上市，以及有望实现“一年一针”的长效抗体ORKA-001公布积极临床数据。这些进展不仅为患者提供了更便捷、更持久的治疗选择，也标志着IL-23靶向疗法正朝着精准化、长效化的新阶段加速迈进。
IL-23结构与功能
IL-23（白介素-23）是IL-12细胞因子家族的一员，其结构是由p19和p40两个亚基组成的异二聚体。其中，p40亚基与IL-12共享，p19亚基则是IL-23特有的功能单位。这一结构特性决定了药物开发的策略：一种是靶向共享的p40亚基，另一种则是更精准地靶向IL-23特有的p19亚基，以实现更高的治疗特异性。
IL-23主要由激活的树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞产生。其核心生物学功能是促进Th17细胞的分化、增殖与维持，，并促进包括IL-17A/F在内的多种促炎因子的分泌。
IL-23的信号传导始于其与细胞表面的IL-23受体复合物结合。这一结合会激活与之偶联的JAK2和TYK2激酶，进而磷酸化并激活下游的STAT3和STAT4转录因子。活化的STAT3进入细胞核，与视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）协同作用，上调一系列促炎基因的表达，最终驱动产生IL-17A、IL-17F、IL-22、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等关键效应细胞因子，从而诱导局部组织炎症。
图1. IL-12和IL-23亚基及其受体与下游信号通路的示意图[1]
总之，IL-23通过激活JAK-STAT信号通路，特别是STAT3，启动并维持以Th17细胞为核心的炎症级联反应，在多种自身免疫性疾病的发病机制中扮演着关键角色。
IL23靶点在自免新药中的研发进展
IL-23过度表达与多种自身免疫性疾病密切相关，如银屑病、炎症性肠病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、多发性硬化等。针对IL23的生物制剂已成为多种自身免疫性疾病的治疗选择。
全球范围内，已有多款IL23抗体药物获批上市，主要分为两大类：
靶向IL23 p19亚基的抑制剂：这类药物特异性高，目前全球共5款药物获批上市，分别是信达生物的匹康奇拜单抗、艾伯维的利生奇珠单抗、康哲药业引进的替瑞奇珠单抗、强生的古塞奇尤单抗和礼来的米吉珠单抗。
靶向IL-12/IL-23共有p40亚基的抑制剂：此类药物通过结合p40亚基，这类药物不仅能抑制IL23，也能对IL-12介导的免疫通路产生抑制作用。其代表性药物包括康方生物的依若奇单抗和强生的乌司奴单抗。
除了上述已上市的注射用抗体药物，以Icotrokinra为代表的口服疗法，以及以ORKA-001为代表的超长效抗体，正在开辟全新的治疗格局。此外，大量候选药物正处于临床开发阶段，展现出该靶点持续创新的巨大潜力。
表1. 已上市IL23靶点药物
南模生物相关小鼠模型
临床前研究是创新药物研发的关键环节，而选择合适的动物模型是探索疾病机制和评估药效的核心工具。针对IL-23通路在炎症性肠病、银屑病等疾病中的关键作用，南模生物自主开发了一系列IL-12/IL-23靶点相关的人源化小鼠模型。
表2. IL12/IL23相关靶点人源化小鼠
hIL12B/hIL23A，目录号：NM-HU-233778
图2. 通过ELISA检测血浆中人IL23(A)和鼠IL23(B)蛋白的表达。
IMQ诱导的hIL12B/hIL23A小鼠银屑病模型及药效评估
图3. IMQ诱导的雄性纯合子hIL12B/hIL23A小鼠Psoriasis模型及Risankizumab和Ustekinumab的体内药效评估。(A) 造模示意图；(B)体重变化；(C) 皮肤厚度及PASI评分。结果显示，与对照组相比，Risankizumab能有效缓解hIL23A/hIL12B小鼠中银屑病样疾病的发展。
IMQ诱导的hIL12B/hIL23A/hTL1A(3)小鼠银屑病模型及药效评估
图4. IMQ诱导的雌性纯合子hIL12B/hIL23A/hTL1A(3)小鼠Psoriasis模型及Risankizumab体内药效评估。(A) 造模示意图；(B)体重变化；(C) 皮肤厚度及PASI评分；（D）H&E染色及评分。结果显示，与对照组相比，Risankizumab能有效缓解hIL12B/hIL23A/hTL1A(3)小鼠中银屑病样疾病的发展。
Reference：
[1] Rindlisbacher L, Navarro MN, Becher B. Inflame and restrain - the paradoxical roles of IL-12 and IL-23 in immunity. Nat Rev Immunol. 2026 Jan 9. doi: 10.1038/s41577-025-01255-1. Epub ahead of print. PMID: 41513969.
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