瞄准PLA2R1！无需干预，南模生物自发膜性肾病模型
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是成年人中非糖尿病性肾病综合征最常见的病因之一。约80%的病例为肾脏局限性（原发性MN），其余20%则与其他系统性疾病或外源性因素相关（继发性MN）。大约三分之一的患者可以达到缓解，三分之一的患者病情稳定，而另外三分之一的患者则会出现进行性的肾功能丧失和持续的蛋白尿[1]。
由基底膜下免疫复合物沉积引起的自身免疫反应是MN的主要致病机制。近年来，诸如磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）和含有血小板反应蛋白第1型结构域的蛋白7A（(thrombospondin type I domain containing 7A，THSD7A）等自身抗原的发现，极大地推动了人们对MN发病机制的理解。其中，磷脂酶A2受体（PLA2R）在足细胞上表达，在约70%的原发性膜性肾病患者中作为抗原存在。这些抗原能够诱导以IgG4为主导的体液免疫反应，因此适合作为MN的诊断与监测指标。此外，补体系统的激活、遗传易感基因以及环境污染也被认为在MN的免疫反应中发挥一定作用。
图1. 原发性膜性肾病的发病机制[2]。
南模生物膜性肾病模型
基于上述报道，南模生物通过在C57BL/6 背景下诱导足细胞特异性表达人源PLA2R1，建立了一种由抗体介导的自发膜性肾病模型。
这些小鼠自发地产生抗人源PLA2R1抗体，并表现为进行性白蛋白尿和高脂血症等肾病综合征典型特征。在病理形态方面，其肾组织呈现出典型的膜性肾病形态学特征：免疫荧光检测可见小鼠IgG在肾小球呈颗粒状沉积，电子显微镜下则观察到足细胞下方的电子致密沉积物。
该模型能精确模拟人类膜性肾病的病理特征，如肾小管足细胞的损伤、免疫复合物沉积、蛋白尿等，同时避免了Balb/c背景的人PLA2R1过表达小鼠死亡过快的情况，为研究PLA2R1在膜性肾病中的作用提供了有效工具。此外，南模正在继续开发BALB/c背景hPLA2R1过表达小鼠并内部测试阳性药效果，以为后续临床前药效评价提供参考。
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