药靶百科 | FcRn
自1922年胰岛素首次发现并用于治疗1型糖尿病后，多肽药物因其广泛的生理调节作用、显著的活性、选择性和低毒性等特点成为了药物研究管线的一大巨头。而在药物研发方面，多肽半衰期短的问题也给药物研发带来了很多挑战。生物体内的白蛋白或IgG会采用新生儿Fc受体（FcRn）循环途径来避免降解。这一机制成为目前研究者提升药物半衰期的一种思路。今天，小编就带大家了解一下FcRn的奥秘。
FcRn简介
新生儿Fc受体FcRn是一种主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，是由FCGRT (Fc fragment of IgG receptor and transporter) 基因编码的α链和β-2-微球蛋白（β2m）组成的异二聚体。FcRn主要负责结合、转运和回收免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白（Albumin），从而保护它们不被溶酶体降解。由于这种选择性循环，与其他抗体类别相比，IgG具有更长的血清半衰期；白蛋白也具有长达数周的半衰期，是最稳定和最丰富的血浆蛋白之一。
图1. 人FcRn与配体IgG和白蛋白的相互作用[1]
尽管FcRn被称作“新生儿”Fc受体，但其在人的一生中都有表达，且广泛存在各类组织和细胞中。FcRn主要表达位置是内皮细胞（特别是在皮肤和肌肉的大血管床和肝脏中）和抗原呈递细胞（巨噬细胞/单核细胞、DC细胞和B细胞等）。此外，在部分粘膜表面和上皮细胞中FcRn也有表达，例如肠上皮细胞、支气管和肺泡上皮细胞等。
图2. FcRn介导的对人体内IgG分布的影响[2]
FcRn结合机制
”不同于经典的FcγRs或补体C1q成分的结合位点，FcRn与IgG的Fc区域的CH2-CH3铰链区结合。CH2-CH3铰链区是Fc的一个多功能区，该区域也与葡萄球菌蛋白A、链球菌蛋白G和类风湿因子结合。FcRn以严格的pH依赖性方式与IgG的Fc区结合。FcRn和Fc之间存在疏水相互作用，这种相互作用只有在酸性pH下两个分子之间形成盐桥时才会稳定。FcRn与血清白蛋白（serum albumin, SA）的结合机制与IgG相同，也为pH依赖性。
图3. IgG的CH2-CH3铰链区[3]
FcRn生理功能
FcRn是在新生大鼠的肠道中被首次发现，它将摄入乳汁中的母体IgG通过肠上皮细胞转运到新生儿的血液中，从而使新生儿获得被动体液免疫。后来在人类胎盘中也发现了类似的功能模式，FcRn由合体滋养层表达，将IgG从母体循环转运到胎盘绒毛的胎儿毛细血管，通过胎盘在产前将母体IgG运送到胎儿。
图4. FcRn介导IgG的围产期转移[3]
FcRn在整个生命中的主要功能之一是通过内吞IgG与白蛋白免受溶酶体降解来调节IgG与白蛋白的稳态。目前，大多数证据表明血管内皮是FcRn保护IgG免受分解代谢的主要部位；并且FcRn敲除小鼠中白蛋白的血浆浓度大约是正常小鼠的一半。
图5. FcRn介导的转运途径[4]
除了在新生儿早期赋予母体免疫力和维持血浆中IgG与白蛋白水平的作用外，FcRn在宿主免疫反应中还有其他重要功能，尤其是在肠黏膜中。研究表明，FcRn通过捕获管腔内IgG抗原复合物并将其穿过上皮细胞转运至固有层树突状细胞处，进一步激活CD4 T细胞应答，从而启动针对肠道内细菌病原体的特异性免疫应答。在结直肠癌中，FcRn在抗肿瘤免疫监视中起到作用。树突状细胞中FcRn的表达对激活肿瘤反应性CD8 T细胞和细胞因子分泌至关重要。
图6. FcRn在肠粘膜介导的作用[3]
FcRn与药物研发
利用FcRn转运保护机制开发药物
目前，利用FcRn介导IgG和白蛋白再循环的原理，来延长治疗性抗体的半衰期，减少给药频率，已成为新一代治疗性抗体的主要领域之一。目前的主要思路是将药物与IgG的Fc或者白蛋白进行融合，或者将药物与经提升FcRn结合力改造的Fc/白蛋白进行融合，从而改善药代动力学。
靶向FcRn的药物开发
自身免疫疾病的发病原因之一是因为体液免疫的紊乱导致的自身免疫抗体的增多，许多临床研究证明，干预性的清除自身免疫抗体可以有效控制疾病的进展。由于FcRn可以增长IgG半衰期的机制同时适用于自身免疫抗体，因此通过阻止Fc和FcRn的结合，也可以加快自体免疫抗体在体内的清除，从而达到治疗自身免疫疾病的作用。
FcRn相关小鼠模型资源
目前，野生型鼠源FcRn与人源IgG具有更高的亲和力，导致借助野生型大小鼠预测人的PK变化和整体性较差，削弱了大小鼠作为评估人类抗体药代动力学模型的相关性。南模生物自主开发了一系列FcRn相关靶点人源化大小鼠模型，解决了野生型大小鼠在抗体药物评估方面的局限，助力药物临床前评估。
同理，人血清白蛋白（HSA）结合药物同样需要hFcRn小鼠作为药物评估模型。但随着研究深入，hFcRn单靶点模型在研究HSA结合药物PK的实用性方面受到质疑。因为在hFcRn小鼠中，MSA对hFcRn的亲和力增加，内源性MSA也可能竞争人源FcRn受体，降低了潜在治疗药物与人类生理条件的相关性。因而，南模生物推出hALB/hFCRN双靶点大小鼠模型，为基于HSA的药物的临床前研究提供了更具生理相关性的模型。
此外，实验发现人源抗体在免疫健全的小鼠体内可能出现ADA现象，这可能影响评价药物半衰期的准确性。因此，我们还在M-NSG小鼠背景上开发出具有免疫缺陷的FcRn人源化小鼠，以增加实验的准确性。相关大小鼠产品如下：
部分验证数据:
hFCRN:
图7. Ustekinumab 和 Briakinumab在hFCRN小鼠上的药代动力学验证。（数据由合作客户提供）
hALB/hFCRN小鼠：
图8. TAA scfv-anti HSA在hALB/hFCRN小鼠体内的PK曲线。
hALB/hFCRN大鼠：
图9. hALB/hFCRN大鼠体内受试药物的血药浓度曲线。
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