Adv Sci | 中山大学附属第八医院团队揭示脂噬调控骨髓间充质干细胞成骨的代谢机制

老年性骨质疏松症（senile osteoporosis，SOP）以骨髓间充质干细胞（MSC）成骨能力下降为主要特征，随年龄增长而加重。MSC成骨分化需要大量能量，其代谢方式会从糖酵解转向氧化磷酸化；而在衰老的SOP-MSC中，氧化磷酸化功能受损，成骨能力随之下降。但驱动这一代谢失衡的具体机制一直不清楚。

Spart flox/flox条件敲除小鼠-验证SPARTIN介导脂噬驱动MSC成骨与矿化-Advanced Science发表案例

2026年4月27日，中山大学附属第八医院骨科团队在 Advanced Science 在线发表题为"Targeting Endogenous Lipophagy: A Novel Strategy to Enhance MSC Osteogenesis and Mineralization for Senile Osteoporosis Therapy"的研究论文，发现选择性自噬（脂噬，lipophagy）在MSC成骨分化中被逐步激活，其受损是SOP的代谢根源，并提出激活脂噬的治疗策略。

南模生物为该研究提供了Spartin基因条件敲除（SPARTIN-Flox）小鼠。

脂噬在成骨分化中被逐步激活，为细胞供给能量

团队首先追踪了MSC成骨分化过程中脂质的动态变化。随分化进行，细胞内脂滴显著增多，同时脂滴与自噬体（LC3B）、自噬溶酶体（LAMP1）的共定位明显增强，透射电镜也观察到自噬体包绕并吞噬脂滴、继而与溶酶体融合的连续过程，提示脂噬活性在分化晚期明显升高。与之相应，细胞内甘油三酯与游离脂肪酸增加，脂肪酸β氧化的限速酶CPT1A/CPT2表达上调，氧化磷酸化产生的ATP也随之升高。这表明脂噬通过降解脂滴、释放脂肪酸，为MSC成骨提供关键能量。

敲除脂噬受体SPARTIN，破坏"脂噬-脂肪酸氧化-氧化磷酸化"链路

为了确证因果，团队将脂噬的关键受体SPARTIN在MSC中条件性敲除。结果显示，SPARTIN缺失导致脂滴堆积、β氧化减弱、氧化磷酸化受抑，体外成骨与矿化明显受损。在年轻小鼠中条件性敲除MSC的Spart基因，即可复现类似骨质疏松的表型，从而将"脂噬-脂肪酸氧化-线粒体氧化磷酸化"（FAO-OXPHOS）通路与SOP的发病联系起来。

激活脂噬可恢复MSC能量代谢与骨量

针对脂噬受损这一环节，团队设计了两种激活策略：一是利用骨靶向的AAV9病毒递送脂噬增强分子；二是用地高辛激活脂噬并将其包载于衰老中性粒细胞膜包被的纳米平台中，实现骨骼靶向递送。这些干预均能恢复SOP-MSC中FAO-OXPHOS介导的ATP产生，进而挽救其成骨能力、改善骨量；纳米递送系统还规避了地高辛直接给药带来的心脏毒性。

综上所述，此研究确立了脂噬作为MSC成骨代谢核心调控者的地位，阐明了SPARTIN介导的"脂噬-脂肪酸氧化-氧化磷酸化"轴在老年性骨质疏松中的关键作用，并提供了骨靶向激活脂噬这一潜在治疗方向。