破局IBD！巨头竞逐的黄金靶点TL1A
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种慢性、复发性的胃肠道炎症性疾病，发病机制复杂，临床治疗面临挑战。临床前研究中，建立稳定、可重复且与人类疾病病理特征相似的动物模型对候选药物的药效筛选至关重要。2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎模型是研究IBD的经典化学诱导模型，通过TNBS与结肠蛋白的半抗原反应，诱导Th1型免疫应答，导致跨壁性炎症，与人类克罗恩病病理特征高度相似。
TL1A/DR3信号通路
TL1A（肿瘤坏死因子样配体1A）是肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）的关键成员，因其在免疫调节中的核心作用，已成为自身免疫疾病药物研发的重要靶点。该因子在类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮（SLE）及强直性脊柱炎（AS）等多种自身免疫病中异常表达，并驱动疾病进程。其生物学功能主要通过结合死亡受体3（DR3，即TNFRSF25）介导：一方面，通过接头蛋白TRADD募集TRAF2、RIP1等，进而激活PI3K、MAPKs及NF-κB等下游信号通路，发挥促炎作用；另一方面，可通过激活FADD、RIP3及Caspase-8/3/7等分子，诱导细胞凋亡与程序性坏死。
图1. TL1A/DR3信号通路[1]
TL1A靶点在自免新药中的研发进展
TL1A作为驱动慢性炎症的核心靶点，其巨大的临床价值已吸引默沙东、罗氏、赛诺菲等全球药企竞相布局；目前虽尚无药物获批上市，但研发竞争高度聚焦于炎症性肠病（IBD）领域，其中进度领先的Tulisokibart与Afimkibart均已进入III期临床，它们公布的II期数据显示其在中重度溃疡性结肠炎患者中疗效显著且长期安全耐受性良好，充分验证了该靶点的治疗潜力；与此同时，各企业正以此为基础向其他自身免疫适应症拓展，从而形成了差异化、多层次的产品开发格局。
表1. 部分靶向TL1A靶点药物研发进展
* 不完全统计，数据来源于网络
南模生物相关小鼠模型
南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，针对TL1A信号通路的相关靶点开发了一系列人源化小鼠模型，并在不同背景小鼠上基于不同诱导方法建立了稳定的IBD疾病模型，可用于炎症性肠炎的临床前研究和药效评价。
表2. TL1A相关靶点人源化小鼠
hTL1A(3)，目录号：NM-HU-233157
图2. 通过ELISA检测血浆中鼠TL1A (A)和人TL1A (B)蛋白的表达。
TNBS诱导的hTL1A(3)小鼠IBD模型及药效评估
图3. TBNS诱导的纯合子hTL1A(3)小鼠IBD模型及RVT3101、Tulisokibart和Duvakitug的体内药效评估。(A) 体重变化曲线；(B) 临床评分；(C) 结肠指数；(D) 结肠照片；(E) 临床评分。结果显示，与对照组相比，各治疗组均能显著缓解急性结肠炎症状，表现为体重恢复、临床评分降低、结肠指数下降等。
TNBS诱导的hDR(2)/hTL1A(3)小鼠IBD模型及药效评估
图4. TBNS诱导的纯合子hDR(2)/hTL1A(3)小鼠IBD模型及RVT3101、Tulisokibart和Duvakitug的体内药效评估。(A) 体重变化曲线；(B) 临床评分；(C) 结肠指数；(D) 结肠照片。结果显示，与对照组相比，各治疗组均能显著缓解急性结肠炎症状，表现为体重恢复、临床评分降低、结肠指数下降等。
以上结果表明，使用RVT-3101、Tulisokibart和Duvakitug治疗均有效改善了hTL1A(3)及hDR3(2)/hTL1A(3)小鼠中TBNS诱导的急性结肠炎。综上，hTL1A(3)、hDR3(2)/hTL1A(3)小鼠是评估抗人TL1A抗体在体内疗效的有力工具。
更多IBD模型（如：DSS诱导的C57BL/6小鼠IBD模型、TNBS诱导的PBMC免疫重建IBD小鼠模型）及其他疾病模型可前往官网搜索~
Reference：
[1] Xu WD, Li R, Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022;13:891328. Published 2022 Jul 14. doi:10.3389/fimmu.2022.891328
你也可能感兴趣
Cre-ERT2在无Tamoxifen诱导的情况下，在细胞质内处于无活性状态；当Tamoxifen诱导后，Tamoxifen的代谢产物4-OHT（雌激素类似物）与ERT结合，可使Cre-ERT2进核发挥Cre重组酶活性。
查看
