AD潜力靶点及动物模型汇总


2022年9月是第11个世界阿尔茨海默病月,今年9月21日世界阿尔茨海默病日的主题为“知彼知己,早防早智—携手向未来”。当今世界越来越多的绝症被克服,尤其是在肿瘤免疫治疗领域,各类药物可以说是百花齐放;相比之下,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的药物开发几乎就是“全军覆没”,寥寥几款上市药物也没有令人满意的疗效。

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图片来自alzint



什么是阿尔茨海默病?

豆瓣评分9.1的《忘不了餐厅》,向大众展示了轻度认知障碍阿尔茨海默病患者组成的特殊群体,很切实的告知我们,阿尔茨海默病不是老了忘事,而是被疾病无情的夺走了记忆:即便是相识五十一年的挚交,也相见不相识。

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这就是阿尔茨海默病可怕的地方,它是一种起病非常隐匿,而进行性发展的神经系统退行性疾病。而到后期,AD致残率高,患者基本都会丧失独立生活能力,如吃饭不知饥饱,穿衣不会拉拉链,大小便失禁,难以站立等,完全需要他人照料,因此对于患者家庭以及社会带来了沉重的经济负担和护理负担。

阿尔茨海默病分类


只有年纪大的人才会得AD吗?不是的。阿尔茨海默症分为早发性AD和迟发性AD。家族性AD也叫早发性AD(early onset AD ,EOAD),发病年龄通常在30-50岁之间,最晚不超过65岁。在AD中,虽然家族性AD只有少数,不到AD总数的0.5%,但由于其具有常染色体显性遗传的特点,便于发现和集中,因此对家族性AD的研究成为了剖析AD的发生和潜在机制的一个重要途径,其中已知的致病基因包括三个基因:淀粉样前体蛋白基因(APP)、早老素1基因(PS1)、早老素2基因(PS2)[1]


散发性AD也叫迟发性AD(late onset AD,LOAD),发病年龄通常大于65岁,遗传因素、环境因素等多种因素综合导致,无明显家族遗传性特征。晚发性AD占病人的绝大多数,其中70%散发性AD和风险基因有关。目前已经有100多个基因被报道与散发性晚发型老年痴呆症相关联,其中至少二十几个基因有相对明确的分子生物学机制,如下图[2]

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Fig 1. An overview of genes which have beenimplicated in Alzheimer’s disease to date. [2]

治疗情况


目前对于阿尔茨海默病,药物治疗是临床上最主要的治疗方法,治疗作用主要集中在维持退化的神经元功能,对早期的阿尔茨海默病患者有一定的疗效。但由于此病起病较隐匿,不易察觉,患者大多在疾病的中晚期才开始治疗,因此药物治疗的效果不理想,仅能改善患者症状或延缓疾病进展,不能逆转患者认知功能障碍。


有数据统计,目前,全球阿尔茨海默症患者至少达5000万人,且呈爆发性增长,预计到2050年将达到1.5亿人[2]。而在中国,阿尔茨海默病患者也已超1000万人,居世界首位,且每年以30万以上的新发病例增长。

面对如此大的市场需求,众多药企加入阿尔茨海默症药物开发,但是过去30年针对老年痴呆症的新药开发多以失败告终,很多人开始纷纷抛弃淀粉样蛋白假说,取而代之的是寻找风险因子作为新靶点。

新靶点研究


今天我们主要介绍其中两个新靶点:

APOE4和TREM2。


APOE4和AD


APOE基因编码一个称为apoE的脂蛋白元(apolipoprotein),主要在肝脏和大脑中表达,主要功能是参与胆固醇的吸收,合成和分配。APOE基因有三种常见的变异型,分别是E2, E3和E4变异型,互相之间,仅有一个核苷酸的区别,目前已确认APOE基因E4变异是最主要的老年痴呆症风险变异。研究发现携带一条E4变异的人群,罹患老年痴呆症的风险增加3倍,而携带二条E4变异,得病风险增加12倍。并且携带E4变异的患者症状出现得更年轻,病程发展更快,脑中的淀粉样蛋白斑块也更多更大更结实[3、4]


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Fig 2. APOE4 is a major genetic risk factorfor Alzheimer disease[3].

对于APOE4的致病机制研究,由于目前实验小鼠多为近交系,很难找到对应人源的APOE变异型,因此通常采用转入人源APOE2/3/4的小鼠来研究APOE变异和AD的关系,目前致病机理尚未有定论。有研究使用P301S Tau的小鼠为研究背景,分析APOE2,APOE3,APOE4对该小鼠的影响,结果发现,相对于APOE2和APOE3,APOE4会引起神经炎症,促进Tau聚集,进而恶化脑部神经的萎缩[5]

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Fig 3. ApoE4 exacerbates neurodegenerationin P301S mice[5]

TREM2和AD

髓系细胞2中表达触发受体(TREM2)是一种跨膜糖蛋白,主要在小胶质细胞上表达。TREM2作为骨髓细胞上的先天免疫受体,在炎症和细胞吞噬中都有重要角色。2013年《新英格兰医学杂志》的重要研究发现某些TREM2基因变异能够显著提高阿尔茨海默病的患病风险[6]


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Fig 4. Cognition as a Function of Age inControls Who Were Carriers or Noncarriers of the rs75932628-T VariantAssociated with the Risk of Alzheimer’s Disease[6].


TREM2其突变与AD风险的增加高度关联,但是关于TREM2如何参与并影响AD病理进程尚不十分清楚。错义突变rs75932628-T预测的结果是R47H,研究发现,在淀粉样蛋白斑中,TREM2是小胶质细胞的吞噬功能的关键,R47H突变或者TREM2缺失都可能降低TREM2的活性,有害物质的清除能力下降,从而引起大脑损伤[7]


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Fig 5. Plaque-associatedmyeloid cells are reduced in mice expressing the Trem2 R47Hvariant[7].


AD的研究充满挑战,从第一次使用阿尔茨海默病这一名词至今,已经一百多年的时间,而我们对于疾病的认识仍然很粗浅,但是随着研究的进展,我们也不断提出了淀粉蛋白级联假说,Tau蛋白假说,APOE4假说等等。南模生物针对上述假说,自主研发了一系列小鼠,可用于AD的机制探索或药理药效研究,模型信息见下表:

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1.png希望在未来的某天,阿尔茨海默病能够被攻克,美好记忆能永存。


References

[1] Alzheimers Res Ther. 2011 Jan 6;3(1):1.

[2] Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):59-70.

[3] Nat Rev Neurol. 2013 Feb; 9(2): 106–118.

[4] European Journal of Neurology 2018, 25: 59-70.

[5] Nature. 2017 September 28; 549(7673): 523–527.

[6] New England Journal of Medicine.2013:368, 107.

[7] Mol Neurodegener. 2018 Jun 1;13(1):29.



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