小核酸浪潮下，别让“种属差异”卡住临床前最后一公里

代谢性疾病是目前小核酸药物研发最集中、临床转化最快的赛道。南模生物已成功构建以下关键靶点的人源化模型，并具备经验丰富的药效服务能力，可配合完成从靶点验证到药效评价的全流程工作：

• APOC3人源化小鼠（目录号：NM-HU-225050）

靶点背景：APOC3是富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的核心组分，通过抑制脂蛋白酯酶（LPL）和肝脏摄取残粒来升高血清TG水平。2025年11月，Arrowhead开发的首款靶向APOC3的siRNA药物Plozasiran（Redemplo^®）获FDA批准用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），并于2026年1月快速获NMPA批准，临床数据显示TG降幅最高达80%，急性胰腺炎发生率降低80%，全年仅需4针皮下注射。瑞博生物的RBD5044（靶向APOC3的siRNA）也已于2026年2月启动国内II期试验，国产替代加速跟进。

图2. 检测给药前后hAPOC3小鼠的血脂水平（A）及APOC3 mRNA和蛋白水平（B-C）。将hAPOC3小鼠随机分为两组（n=5），对小鼠施用ARO-APOC3（一种靶向APOC3的核酸药物），结果显示，ARO-APOC3处理组TG，T-CHO，HDL-C水平显著降低，且人APOC3的蛋白表达显著降低。

• LPA人源化小鼠（目录号：NM-TG-231782）

靶点背景：Lp(a)是心血管疾病的独立因果风险因素，目前尚无获批药物。靶向LPA的siRNA药物（如Olpasiran、SLN360等）正处于临床开发阶段，有望填补空白。

图3. 血清hLPA蛋白水平及单次给药后抑制率。(Data来自合作者）

• ANGPTL3人源化小鼠（目录号：NM-HU-210036）

靶点背景：ANGPTL3抑制LPL和EL活性，其功能缺失可显著降低TG和LDL-C水平。Arrowhead的ARO-ANG3（靶向ANGPTL3的RNAi疗法）已进入临床III期。

图4. 检测给药前后hANGPT3小鼠的血脂水平（A）及ANGPT3 mRNA和蛋白水平（B-C）。将hANGPT3小鼠随机分为两组（n=8），对小鼠施用ARO-ANG3（一种靶向ANGPTL3的核酸药物），结果显示，ARO-ANG3处理组TG，T-CHO，HDL-C水平显著降低，且人ANGPT3的蛋白表达显著降低。

肥胖及相关代谢疾病患者基数庞大，传统药物在依从性和肌肉保护方面存在局限。南模生物已布局以下减脂增肌相关靶点的人源化模型，并配套完善的代谢性疾病药效评价体系：

• INHBE人源化小鼠（目录号：NM-HU-233512）

靶点背景：INHBE编码TGF-β超家族成员抑制素亚基βE，其功能缺失突变与腹部脂肪减少、代谢改善显著相关。Arrowhead的ARO-INHBE已进入I/IIa期临床，成为减脂增肌新赛道明星靶点。

图5. AC004285药物处理后对小鼠体重（A）、摄食量（B）、肝脏INHBE mRNA水平（C）及体成分（D）的影响。结果显示，AC004285药物处理后，hINHBE肥胖小鼠的体重降低，肝脏INHBE的mRNA水平降低，脂肪含量降低。

• MSTN人源化小鼠（目录号：NM-HU-230106）

靶点背景：肌肉生长抑制素（Myostatin/MSTN）是肌肉生长的负调控因子，靶向MSTN的ASO/siRNA药物有望用于肌肉萎缩症、恶病质及增肌减脂治疗。

图6. 靶向人MSTN的siRNA药物在hMSTN小鼠体内的药效评估。结果显示，siRNA处理后，hMSTN小鼠血清中MSTN水平显著降低。

补体系统是先天免疫的核心组成部分，其异常激活与PNH、aHUS、IgA肾病、C3肾小球病等多种疾病密切相关。靶向补体蛋白的siRNA药物正凭借其持久、深度的基因沉默优势，重塑补体疾病的治疗格局。

• C3人源化小鼠（目录号：NM-HU-2000079）

靶点背景：C3是补体系统三条通路（经典、替代、凝集素）的交汇核心，其过度激活是C3肾小球病（C3G）、年龄相关性黄斑变性（AMD）等多种疾病的关键驱动因素。Arrowhead开发的靶向C3的siRNA药物ARO-C3已在临床前和早期临床中展现出对补体激活的强效抑制效果。

图7. hC3小鼠血清中mC3和hC3的蛋白表达（A），体重及生存曲线（B），肝脏及肾脏H&E染色（C）和血生化指标检测（D）。

图8. ARO-C3在hC3小鼠体内的药效评估。结果表明，单次注射ARO-C3后，hC3小鼠血清中人补体C3（hC3）水平降低，存活率得到改善。

• C5人源化小鼠（目录号：NM-HU-241686）

靶点背景：C5是补体末端通路的关键分子，裂解产生的C5a和C5b-9（膜攻击复合物）介导了PNH、aHUS、IgA肾病及重症肌无力中的组织损伤。Alnylam开发的C5靶向siRNA药物Cemdisiran（ALN-CC5）已完成针对多种补体介导疾病的临床评价，展现出了深度且持久的C5蛋白敲低能力。

图9. ELISA检测Cemdisiran（ALN-CC5）治疗后hC5及hC5(Plus)小鼠血清中人C5表达水平。结果表明，Cemdisiran（ALN-CC5）可有效清除hC5和hC5(Plus)小鼠体内的人C5蛋白。

• CFB人源化小鼠（目录号：NM-HU-2000078）

靶点背景：补体因子B（CFB）是替代途径的关键限速酶，其过度激活是IgA肾病、地理萎缩（GA）、C3G等疾病的重要致病机制。圣因生物开发的靶向CFB的siRNA药物SGB-9768已完成I期临床，展现出良好的安全性和持续靶点抑制效果，为替代途径相关补体疾病提供了全新的超长效治疗策略。

图10. hCFB siRNA测试药物在hCFB小鼠体内的药效评估。测试药物可有效降低CFB的表达。结果显示，测试药物（TA1/TA2）处理后，hCFB 小鼠CFB的mRNA水平降低。