慢性胰腺炎动物模型全解析——化学诱导、手术诱导与饮食诱导三大方案及临床前药效评价应用

慢性胰腺炎（CP）是一种以胰腺组织不可逆损伤为特征的慢性炎症，病程迁延且缺乏根治手段。在新药研发中，构建病理改变与人类 CP 高度相似的疾病小鼠模型，是临床前CRO药效评价的关键环节。化学诱导（雨蛙素、精氨酸、DBTC、TNBS）、手术诱导（胰管结扎）和饮食诱导（CDE 饲料）三大类造模方案各有优劣，研究者可根据实验目的、成本和技术条件灵活选择。

目录

CP 的典型形态学改变

化学诱导模型

雨蛙素（Caerulein）腹腔注射法

精氨酸（L-arginine）腹腔注射法

二丁基二氯化物（DBTC）静脉注射法

三硝基苯磺酸（TNBS）胰管注射法

手术诱导模型

饮食诱导模型

领域前沿动态

南模生物慢性胰腺炎模型与验证数据

CP 的典型形态学改变

在疾病进展过程中，慢性胰腺炎可能发展出以下典型的形态学表现：胰管结石和狭窄、胰腺实质钙化、胰管扩张伴不规则、胰管侧支异常、胰腺假性囊肿，以及胰腺实质纤维化和萎缩。

图1. 慢性胰腺炎的形态学改变与并发症 [1]。

（A）健康胰腺；（B）慢性胰腺炎所致的形态学改变及并发症。

CP 动物模型概览

为阐明 CP 的发病机制，研究者已构建多种动物模型，通常通过模拟人类 CP 的病因与病理生理过程实现。这些疾病小鼠模型不仅用于解析疾病机制，也服务于药效评价与基因治疗探索。

CP 动物模型的制作方法主要归纳为三大类：化学诱导模型、手术诱导模型和饮食诱导模型。

图2. 经典慢性胰腺炎模型 [2]。

1. 化学诱导模型

雨蛙素（Caerulein）腹腔注射法

反复腹腔注射雨蛙素已成为建立 CP 动物模型的经典方案之一。

雨蛙素是胆囊收缩素类似物，通过激活胆囊收缩素受体，刺激胰腺腺泡细胞过度分泌，导致胰蛋白酶原异常激活，引发胰腺组织自我消化。长期、间断的雨蛙素刺激可诱导胰腺腺泡萎缩、间质纤维化等慢性胰腺炎病理改变。

· 优点： 操作方法简单，成模率稳定，模型的病理改变与人类 CP 相似。

· 缺点： 价格昂贵，所需时间较长，注射次数较多，较繁琐。

精氨酸（L-arginine）腹腔注射法

精氨酸注射法简便易行，其诱发胰腺组织纤维化的具体机制尚不明确，可能涉及氨基酸失衡、细胞骨架改变、氧自由基产生、内质网应激及炎性介质释放等机制。

· 优点： 操作方法简单，成本低廉。

· 缺点： 与人类病因差距大，纤维化强度及可重复性略逊于雨蛙素或胰管结扎模型。

二丁基二氯化物（DBTC）静脉注射法

DBTC 是一种脂溶性物质。其诱导 CP 的具体机制尚不明确，可能是 DBTC 破坏腺泡细胞和胰管上皮细胞，诱导胰腺炎发生，坏死细胞阻塞胰管，导致胰管扩张、胰腺小叶结构破坏，造成间质纤维化。

· 优点： 操作简便，造模成功率高，成本低，造模时间相对较短。

· 缺点： 技术门槛高（需尾静脉注射）；DBTC 对肝胆有毒性损伤；DBTC 需溶于有机溶剂，如尾静脉注射速度过快，易致动物出现肺栓塞致死。

三硝基苯磺酸（TNBS）胰管注射法

胰胆管内注射 TNBS 可激活胰腺星状细胞引起胰腺纤维化。

· 优点： 该模型重复性较好，病变持续时间长，可反映急性炎症向慢性炎症转变的动态过程，符合人类 CP 演变的一般规律。

· 缺点： 需开腹寻找胰管，对手术操作要求高，一般用于大鼠造模；且造模过程中易并发感染，死亡率较高。

2. 手术诱导模型

手术诱导模型即胆管结扎诱导。该模型通过结扎胰管，造成胰管内压力增高，导致胰液逆流、腺泡细胞损伤，从而激发机体对损伤的修复，出现炎症细胞浸润及纤维化。

· 优点： 稳定性好，可靠性高。

· 缺点： 有创伤，对手术操作要求高，难度大。

3. 饮食诱导模型

食物诱导法是一种相对成熟的 CP 造模方法。一般利用 100% 胆碱缺乏乙硫氨酸补充（choline deficient ethionine-supplemented，CDE）饲料喂养。

· 优点： CDE 饲料模型比腹腔注射模型操作更加简单。

· 缺点： CDE 饲料较昂贵，长期饲喂成本较高；动物摄入 CDE 饮食的量难以监测，模型的均一性不够稳定。

领域前沿动态

2025 年，Lancet 发表了慢性胰腺炎的系统综述，强调 CP 管理需要多学科协作，聚焦生活方式干预、胰腺外分泌不足纠正、营养支持、疼痛管理及并发症处理 [1]。

在靶向治疗方面，2026 年 Frontiers in Physiology 发表的综述系统梳理了胰腺炎精准治疗的新方向：钙超载导致线粒体通透性增加、ATP 耗竭和坏死性细胞死亡，靶向钙信号通路的 Orai1 抑制剂 CM4620（Auxora）已进入早期临床试验，线粒体通透性转换孔抑制剂 NIM811 也在临床前阶段展现出保护腺泡细胞的潜力 [3]。此外，JCI Insight 发表的研究证实，Orai1 钙通道抑制可阻止复发性急性胰腺炎向慢性胰腺炎进展，为早期干预提供了新策略 [4]。

这些进展表明，CP 的治疗正从对症处理向靶向病理机制的精准干预转变，稳定可靠的疾病小鼠模型是推动这一转化的关键基础，也是临床前CRO药效评价体系中不可或缺的一环。

南模生物慢性胰腺炎疾病小鼠模型

为支持新药临床前研究，南模生物推出经典的雨蛙素诱导慢性胰腺炎模型，该模型病理改变与人类慢性胰腺炎相似，操作简便，重复性好，可用于相关机制研究及靶向新药临床前CRO药效评价。

造模动物： 6~8w C57BL/6 小鼠

验证数据：

图3. 雨蛙素诱导 C57BL/6 慢性胰腺炎小鼠模型。

(A)体重；（B）体重变化。雨蛙素处理对小鼠体重无显著影响。

图4. 雨蛙素诱导 C57BL/6 慢性胰腺炎小鼠模型。

(A)胰腺组织图片；（B）胰腺重量/体重。与对照组小鼠相比，雨蛙素处理后小鼠胰腺的体积和重量均显著减少。

图5. 雨蛙素诱导 C57BL/6 慢性胰腺炎小鼠模型。

(A)H&E 和天狼星红染色代表图；（B）纤维化面积。结果显示，雨蛙素处理组小鼠可见明显的腺泡细胞萎缩，其胰腺组织中出现纤维化。

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作为国内领先的基因编辑模型构建专家，南模生物炎症/自身免疫疾病评价平台拥有经验丰富的研究团队，已开发了哮喘、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等多种炎症/自身免疫疾病小鼠模型，也可根据客户需求提供个性化的药效评价服务。相关验证数据可点击文末阅读原文查看~

Reference：

[1] Thierens, Naomi DE et al. "Chronic pancreatitis." Lancet (London, England) vol. 404,10471 (2025): 2605-2618. doi:10.1016/S0140-6736(24)02187-1

[2] Klauss S, Schorn S, Teller S, et al. Genetically induced vs. classical animal models of chronic pancreatitis: a critical comparison. FASEB J. Published online June 4, 2018. doi:10.1096/fj.201800241RR

[3] Targeted therapeutics for pancreatitis. Front Physiol. 2026. [4] Orai1 calcium channel inhibition prevents progression of chronic pancreatitis. JCI Insight.

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于 2000 年 9 月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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