Adv Sci | 武汉大学徐丹/寇皓团队揭示父源咖啡因经精子印记重编程编程子代应激易感性

父亲孕前的生活暴露能否通过精子表观遗传影响后代神经发育，一直是生殖与神经科学关注的焦点。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的高反应性是应激相关精神障碍的核心枢纽，但父源环境暴露如何跨代调控后代HPA轴功能，其机制长期不明。咖啡因作为广泛摄入的腺苷受体拮抗剂，其在孕前男性中的长期影响尤其值得关注。

Adv Sci | 武汉大学徐丹/寇皓团队揭示父源咖啡因经精子印记重编程编程子代应激易感性

2026年4月30日，武汉大学药学院徐丹、寇皓团队在 Advanced Science 在线发表题为"Paternal Caffeine Exposure Programs Offspring Stress Vulnerability via Sperm Dlk1-Dio3 Imprinting-Directed Remodeling of a Novel Neural Circuit"的研究论文，阐明了父源咖啡因暴露通过精子Dlk1-Dio3印记域重编程，编程后代应激易感性的跨代机制，并提出孕前叶酸补充的干预策略。

南模生物为该研究提供了IG-DMR-KO敲除小鼠模型。

父源咖啡因暴露使子代HPA轴出现高反应性

团队利用父源孕前咖啡因暴露（PPCE）大鼠模型，并通过体外受精排除母体因素干扰。结果显示，PPCE子代在基础及应激后，促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮及下丘脑CRH均显著升高，HPA轴反应性明显增强；行为学测试进一步提示其出现焦虑、抑郁样表现，且以雄性更为严重。

精子印记域低甲基化，逃避受精后重编程

机制上，团队发现咖啡因暴露使父体皮质酮水平升高，进而导致精子Dlk1-Dio3印记域中IG-DMR区域出现低甲基化。这一表观遗传改变能够在受精后重编程中保留下来，并稳定传递给后代海马组织，去抑制了母源表达的miRNA簇，从而下调谷氨酰胺酶（GLS）的表达。

海马GLS缺失损伤一条新的神经环路

海马GLS的缺乏损害了谷氨酸能神经传递，进而抑制一条此前未被认识的神经环路：腹侧海马CA1谷氨酸能神经元（vCA1^Glu）到梨状皮层γ-氨基丁酸能神经元（Pir^GABA），再到室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元（PVN^CRH）。化学遗传学手段激活这一环路，可有效逆转HPA轴高反应性与情绪表型。

临床印证与叶酸干预

在临床上，准父亲精子IG-DMR低甲基化与血浆皮质醇水平升高相关，为动物模型提供了人类转化证据。重要的是，在造模同时给父体补充叶酸，可逆转精子IG-DMR低甲基化、恢复子代GLS表达并缓解HPA轴功能异常，提示这一过程具备可干预性。

综上所述，此研究揭示了一条"父源咖啡因导致皮质酮升高，进而引起精子IG-DMR低甲基化、逃避受精后重编程，使子代海马miRNA上调并下调GLS，损伤特定神经环路，最终导致HPA轴高反应"的跨代致病链，并提示孕前叶酸补充可能是可行的干预方向。