ADC药物临床前评价：免疫缺陷小鼠与人源化小鼠模型药效验证平台
ADC（抗体偶联药物）凭借"精准靶向+高效杀伤"的双重优势，已成为肿瘤治疗领域的明星赛道。2026年摩根大通医疗健康大会上，ENHERTU、DATROWAY、维迪西妥单抗等多款ADC产品公布了亮眼的临床数据，验证了这一模式在难治性实体瘤中的巨大潜力。ADC药物的临床前药效评价高度依赖合适的动物模型体系：CDX/PDX模型需要免疫缺陷小鼠作为宿主，而ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）联用方案则需要具有完整免疫系统的人源化小鼠模型来评估协同抗肿瘤效应。本文系统介绍ADC药物的结构、作用机制、联合治疗策略，以及南模生物作为专业临床前CRO服务平台提供的多靶点动物模型与体内药效验证数据。
目录
ADC药物发展概述
ADC药物作用机制
ADC药物联合治疗策略
南模生物相关模型及服务——CDX和PDX模型
南模生物相关模型及服务——同系移植瘤模型
在2026年第44届摩根大通医疗健康大会上，ADC领域依然热度不减，是肿瘤治疗领域备受瞩目的核心焦点之一；多家创新药企公布了其ADC产品的重要临床进展，展示了ADC药物在解决难治性肿瘤方面的巨大潜力。
例如，第一三共的王牌产品ENHERTU在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的III期研究中，联合疗法中位无进展生存期（PFS）较传统疗法显著延长13.8个月，为患者带来深度获益；另一款靶向TROP2的药物DATROWAY在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中，也将中位总生存期（OS）延长了5.0个月。荣昌生物的核心产品维迪西妥单抗（RC48）正在全球推进针对尿路上皮癌、胃癌（包括HER2低表达）的多项III期研究；再鼎医药靶向DLL3的ADC药物Zoci用于二线/三线小细胞肺癌（SCLC）时客观缓解率（ORR）达68%，且安全性良好，计划在2026年底前启动三项注册性临床研究。可以预期，2026年ADC药物依然会是肿瘤治疗领域备受瞩目的明星赛道。
ADC药物发展概述
ADC药物全称为抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）包括：负责选择性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体（Antibody），负责杀死肿瘤细胞的药物有效载荷细胞毒性药物（Payload）以及有效连接抗体和有效载荷的连接子（Linker）。
ADC药物的发展历程经历了三个主要阶段：
· 第一代ADC 以吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）为代表，2000年获FDA批准用于急性髓系白血病（AML），成为全球首款ADC药物。但因连接子不稳定导致脱靶毒性、治疗窗窄及免疫原性强等问题，于2010年撤市，后于2017年通过调整给药方案重新获批。
· 第二代ADC 采用人源化抗体降低免疫原性，选用更强效载荷（如MMAE、DM1）及更稳定连接子。以维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）为代表。
· 第三代ADC 在抗体工程、连接子技术和载荷多样性实现突破性进展。以德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, DS-8201）为代表，该药物于2019年获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，临床获益显著。
ADC药物作用机制
ADC协同发挥了"特异"靶向作用和"高效"杀伤癌细胞的效果。
其作用机制可概括为以下关键步骤：
· 系统递送： ADC药物经静脉注射进入全身循环；
· 靶向结合： 抗体单元特异性识别并结合肿瘤细胞表面抗原；
· 内吞转运： ADC-抗原复合物通过Clathrin或Caveolin蛋白介导的内吞作用进入细胞，依次形成初级内体（Early Endosome）和次级内体（Late Endosome）；
· 毒素释放： 次级内体与溶酶体（Lysosome）融合后裂解释放细胞毒素（注：含可裂解连接子的ADC可能在初级/次级内体中经水解、蛋白酶或还原作用提前释放毒素）；
· 细胞杀伤： 毒素通过破坏DNA复制或微管组装等关键机制诱导肿瘤细胞凋亡；
· 旁观者效应： 具有膜渗透性的毒素可扩散至邻近肿瘤细胞，通过直接杀伤和改变肿瘤微环境（TME）双重途径增强整体疗效。
该机制使ADC药物如同"生物导弹"般精准摧毁癌细胞，显著提高治疗窗口（Therapeutic Window），同时降低脱靶毒性风险。
其他作用机制：
除上述主要作用机制外，ADC还能通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和/或补体依赖性细胞毒性（CDC）来激活免疫系统，达到抑制肿瘤的效果。一些ADC的抗体Fab段可与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而Fc段则与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FcR结合，从而介导直接杀伤效应。
此外，ADC中的抗体成分可以特异性地与癌细胞的表位抗原结合，抑制抗原受体的下游信号转导。例如，T-DM1的曲妥珠单抗可与癌细胞的HER2受体结合，阻断HER2与HER1、HER3或HER4形成异二聚体，从而抑制细胞生存和增殖的信号转导通路（如PI3K或MAPK），诱导细胞凋亡。
ADC药物联合治疗策略
在癌症治疗领域，人们普遍认为结合多种作用机制的治疗药物，可以提高缓解肿瘤发展和治愈的可能性，特别是在面对肿瘤异质性的复杂性时，主要就是将ADC与不同的治疗策略相结合，以解决肿瘤的耐药性和/或增强ADC疗法的效果。
· ADC联合化疗
临床前和临床研究已证明，将不同形式的化疗与ADC相结合是克服耐药性和取得良好治疗结果的一种广为接受的策略。
作用机制：化疗和ADC具有协同作用，针对细胞周期的不同阶段或调节肿瘤细胞表面抗原的表达。
· ADC联合放射治疗
放疗与ADC的联合治疗包括外放射治疗与ADC和放射性核素抗体偶联物（Radionuclide antibody conjugates，RAC）的联合治疗。
作用机制：放疗与ADC联合应用的协同机制包括放疗调节肿瘤细胞表面抗原的表达、ADC增加肿瘤细胞的放射敏感性，以及其他潜在机制，如影响肿瘤微环境（TME）、血管通透性等。
· ADC联合内分泌治疗
内分泌治疗是激素敏感性癌症（例如乳腺癌和前列腺癌）的一种广泛使用的治疗方法，它通过阻断激素合成或干扰刺激肿瘤细胞生长的激素起作用。
作用机制：ADC和内分泌治疗药物均可诱导细胞效应，共同阻碍肿瘤细胞存活和增殖。
· ADC联合分子靶向癌症治疗
靶向治疗，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗血管生成药物。
作用机制：分子靶向药物（包括抗体）与ADC的协同作用涉及通过靶向肿瘤血管改善肿瘤内药物输送、调节肿瘤细胞表面抗原的表达、克服肿瘤内异质性和肿瘤耐药性、合成致死等多种机制。
· ADC联合免疫疗法
越来越多的证据表明，ADCs会增加免疫治疗药物的疗效，将免疫疗法与ADC相结合是当前临床实践的趋势。
作用机制：潜在机制多种多样，包括Fc介导的效应功能、启动免疫原性细胞死亡（ICD）、DC成熟、增强T细胞浸润、强化免疫记忆以及表达免疫调节蛋白，如PD-L1和MHC。多项研究表明，ADC在免疫功能正常的动物模型中的作用比在免疫缺陷小鼠模型中更强，具有显著的免疫调节能力。
南模生物相关模型及服务——CDX和PDX模型
为支持ADC药物的研发，南模生物开发了多种临床前CRO研究动物模型，包括针对不同癌症类型的CDX和PDX模型。
公司建立了一系列成熟的免疫缺陷小鼠品系，如BALB/c-Nude、M-NSG等及其衍生品系，并拥有超过200种CDX细胞系资源，包括神经系统、内分泌系统、消化系统等多组织器官，覆盖包括胰腺癌、肺癌、胃癌及急性髓系白血病（AML）等多种高发与罕见肿瘤，能为ADC药物的作用机制验证与临床前评价提供全面支持。
案例一：靶向CDH17 ADC药效评价
钙黏蛋白17（CDH17）是一种膜细胞黏附分子，其在CRC及其他多种胃肠道（GI）癌症中频繁过表达，而在正常肠组织与胰腺导管中表达有限。这种肿瘤与正常组织间的差异表达特征，使其成为胃肠道癌症（尤其是CRC）抗体偶联药物（ADC）开发的理想靶点。
南模生物在BALB/c Nude小鼠上接种人结肠癌肿瘤细胞系COLO 205细胞系，构建CDX异种移植瘤模型，可用于靶向CDH17 ADC药物的药效评价。
A.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B.体重。
南模生物相关模型及服务——同系移植瘤模型
在ADC药物与免疫疗法联用的临床前评价体系中，南模生物构建了涵盖多靶点的人源化小鼠模型同系移植瘤平台，这些模型具有健全的免疫系统，为联合治疗方案提供了理想的体内评估工具。
案例一：靶向NECTIN4 ADC药效评价
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接种南模生物自主研发的MC38-hNectin4细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC药物的抗肿瘤药效评价。
A.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B.体重
案例二：靶向B7H3 ADC药效评价
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接种南模生物自主研发的MC38-hB7H3细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向B7H3 ADC药物的药效评价。
A.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B.体重
案例三：靶向Trop2 ADC药效评价
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接种南模生物自主研发的MC38-hTrop2/hPD-L1细胞系，构建同系移植瘤人源化小鼠模型，用于靶向Trop2 ADC药物的药效评价。
A.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B.体重
案例四：靶向HER2 ADC药效评价
在C57BL/6小鼠上接种南模生物自主研发的MC38-hHER2细胞系，构建同系移植瘤模型，用于靶向HER2 ADC药物的药效评价。
A.每组小鼠的相对肿瘤体积变化曲线；B.体重
Reference
Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. doi:10.1038/s41392-022-00947-7
Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. doi:10.1186/s13045-023-01509-2
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
欢迎通过以下方式联系我们：
💬 微信公众号「南模生物SMOC」在线咨询 📞 拨打400-728-0660
你也可能感兴趣
Cre-ERT2在无Tamoxifen诱导的情况下，在细胞质内处于无活性状态；当Tamoxifen诱导后，Tamoxifen的代谢产物4-OHT（雌激素类似物）与ERT结合，可使Cre-ERT2进核发挥Cre重组酶活性。
查看你一定听说过Cre-lox重组系统，无论你是否直接进行过基因操作。由于Cre-lox系统具有操作简单、重组率高的优点，如今已经成为体内外遗传操作的强有力工具。利用Cre-lox系统，可以在特定细胞、组织或整个生物体，甚至在特定时间点敲除或表达某个基因，实现对特定基因的时空特异性操作，这对基因功能的研究和人类疾病动物模型的建立都具有深刻影响。
查看
