一文掌握免疫系统人源化小鼠大用处

如果告诉你，一只小鼠的血液里流淌着人类的免疫细胞，甚至能对流感病毒产生“人特异性”抗体——你会觉得这是科幻小说吗？但事实上，这是真实的免疫系统人源化小鼠。今天，鼠博士就来介绍免疫系统人源化小鼠模型中常用的一种类型——PBMC人源化小鼠模型，看看它能派上哪些大用场。

免疫系统人源化小鼠

免疫系统人源化小鼠模型是通过将人的造血干细胞（HSC）或外周血单个核细胞（PBMC）植入免疫缺陷小鼠M-NSG体内，从而使其重建人类免疫系统的小鼠模型。它们可有效地重建人类免疫系统，更好地模拟人体免疫特征。主要分为HuHSC和HuPBMC两类。本文后续将聚焦于HuPBMC模型，因其操作简便、T细胞重建高效，在短期免疫研究中应用尤为广泛。

图1. 免疫系统人源化小鼠构建示意图

HuPBMC模型的特点

Hu-PBMC小鼠(也称为 Hu-PBL)是将新鲜的人 PBMCs 经尾静脉或腹腔移植入免疫缺陷小鼠M-NSG体内，以重建人的T细胞并维持其免疫功能，是目前成本效益高且易于操作的人源化小鼠模型，是研究T细胞相关疗法的理想模型。需要注意的是，该模型易出现移植物抗宿主病（GvHD），实验窗口通常限制在4-6周内。

新一代HuPBMC模型

由于人鼠细胞因子存在物种特异性差异，HuPBMC小鼠的重建效率有限，且易发生GvHD。新一代HuPBMC免疫系统人源化小鼠通过基因编辑对M-NSG小鼠进行双向优化：一方面敲入人源细胞因子（如GM-CSF、IL-3等）提高重建效率；另一方面敲除或改造小鼠MHC分子减轻GvHD反应，从而拓展了模型的适用窗口。

这些模型是研究人类生理、免疫和疾病各个方面的宝贵工具，在模拟肿瘤免疫微环境和评估抗体依赖性免疫效应方面具有明显优势。

表1. 常见新一代HuPBMC模型可用M-NSG小鼠品系列表

表2. huPBMC-MHCII/B2M-dKO(M-NSG)模型与huPBMC-M-NSG模型之间的区别

HuPBMC模型的用途

从实验技术角度看，HuPBMC小鼠提供了一个“人类免疫细胞-小鼠体内环境”的嵌合平台，其优势在于允许研究者直接观察人源免疫细胞在生理及病理条件下的行为。这一平台的主要用途集中在以下几个方向：


1. 肿瘤疗法的筛选验证


该模型在肿瘤疗法筛选验证中应用广泛，关键在于其能够部分复现人T细胞介导的抗肿瘤免疫应答及相关毒性反应。具体包括：

①免疫检查点抑制剂与双特异性抗体——评估抗PD-1等药物及TCE的抑瘤效果与T细胞活化状态；

②ADC药物——验证其直接细胞毒性及诱导免疫原性细胞死亡、激活T细胞的免疫调节作用；

③过继性细胞治疗——动态观察CAR-T等工程化细胞的体内扩增、归巢与抗肿瘤活性，并初步评估CRS等急性毒性。

抗体类药物相关案例


  • 基于人结肠癌 Hu-PBMC模型的抗体药物联用抗肿瘤药效验证

图2. 在M-NSG小鼠中，通过移植人PBMC成功了重建免疫系统，并建立HT29结肠癌模型。结果显示，给予抗PD-1抗体与抗VEGF抗体的联合治疗后，肿瘤生长被显著抑制。

  • 基于人黑色素瘤huPBMC-MHCII/B2M-dKO(M-NSG) 模型的抗肿瘤药效验证

图3. 在MHCII/B2M-dKO(M-NSG)小鼠中，通过移植人PBMC成功了重建免疫系统，并建立A375黑色素瘤模型。结果显示，给予不同浓度的抗PD-1单克隆抗体的治疗后，肿瘤生长均被显著抑制。

  • 基于人小细胞肺癌huPBMC-MHCII/B2M-dKO(M-NSG) 模型的双抗药效验证

图4. 在MHCII/B2M-dKO(M-NSG)小鼠中，通过移植人PBMC成功了重建免疫系统，并建立H69小细胞肺癌模型。结果显示，给予抗DLL3/CD3 BiTE的治疗后，肿瘤生长均被显著抑制。

细胞疗法相关案例


  • 基于人骨髓瘤Hu-PBMC模型的in vivo CAR-T（virus）疗法抗肿瘤药效验证

图5. 在M-NSG小鼠中，通过移植人PBMC成功了重建免疫系统，并建立H929骨髓瘤模型。结果显示，给予in vivo CAR-T（virus）治疗后，肿瘤生长被显著抑制。

  • 基于人结直肠癌Hu-PBMC模型的CAR-NK疗法抗肿瘤药效验证

图6. 在M-NSG小鼠中，通过移植人PBMC成功了重建免疫系统，并建立HepG2肝癌模型。结果显示，给予CAR-NK的治疗后，肿瘤生长均被显著抑制。

  • 基于人白血病huPBMC-MHCII/B2M-dKO (M-NSG)模型的in vivo CAR-T疗法抗肿瘤药效验证

图7. 在MHCII/B2M DKO(M-NSG)小鼠中，通过移植人PBMC成功了重建免疫系统，并建立Nalm6-Luc人B淋巴白血病模型。结果显示，给予in vivo CAR-T治疗后，肿瘤生长被显著抑制。

2. 自免疫病的模拟治疗


该模型在自身免疫疾病研究中的应用优势在于，其人源T细胞可经诱导部分复现多种人类自免病的免疫病理特征。具体包括：

①疾病模型构建——通过过继病人来源PBMC或使用特定方式免疫，建立系统性红斑狼疮、炎症性肠病等模型，可再现T细胞浸润、组织损伤及自身抗体产生等核心表型；

②药效检测——在上述模型中评价免疫抑制剂的治疗效果，或用于筛选靶向T细胞抗体的体内验证。该模型为自免病的机制研究与药物临床前评价提供了快速、可控的体内平台。

自身免疫疾病造模相关案例


  • 急性GvHD模型

图8. 急性移植物抗宿主病（GvHD）模型。雌性M-NSG小鼠（n=6，6-8周龄）接受1 Gy的放射线照射，随后接种1×107个人外周血单核细胞（huPBMC），以诱导急性移植物抗宿主病（GvHD）。经阿巴塔塞普（Abatacept）治疗后，小鼠的存活率显著提高。

  • 系统性红斑狼疮模型

图9. 在M-NSG小鼠背景上通过SLE-PBMC诱导的系统性红斑狼疮模型。（A）小鼠体重变化曲线。（B）Anti-dsDNA IgG变化曲线。（C）肾指数。（D）免疫重建14天后人源CD45+细胞占全部CD45+细胞比例。

自免疾病药效检测相关案例


  • 炎症性肠病模型药效检测

图10. 在M-NSG小鼠背景上TNBS+PBMC诱导的炎症性肠病模型药效验证。（A）小鼠体重。（B）DAI值。（C）结肠重量长度比。（D-E）结肠切片H&E染色代表性照片 。结果表明，Anti-hTLA抗体药物可降低TNBS+PBMC诱导的炎症性肠病模型的DAI值、结肠重量长度比，缓解小鼠体重降低。

  • 系统性红斑狼疮模型药效检测

图11. 在M-NSG小鼠背景上通过SLE-PBMC诱导的系统性红斑狼疮模型药效验证。（A-H）免疫重建7-28天外周血各类免疫细胞数量变化。（I）Anti-dsDNA IgG变化曲线。（J）肾指数。结果表明，Blinatumomab抗体药物显著减轻了SLE-PBMC诱导的系统性红斑狼疮模型的免疫细胞数量、Anti-dsDNA IgG与肾指数。

3. 传染病的模型建立与疫苗评价


该模型在传染病研究中的价值在于，其人源T细胞可对特定病原体产生免疫应答，为病毒感染与疫苗评价提供了体内平台。具体包括：

①感染模型建立——将HIV、EBV、流感病毒等接种至HuPBMC小鼠，可检测到病毒载量变化及人源T细胞特异性反应，用于研究病毒潜伏、免疫逃逸及致病机制；

②疫苗评价——接种候选疫苗后，评估其诱导的人源T细胞活化、细胞因子分泌及保护性免疫应答水平，为疫苗免疫原性与效力提供临床前数据支持。该模型适用于急性或亚急性病毒感染相关研究，但受限于实验窗口较短（3-6周），需结合新一代代改良品系进一步拓展其应用范围。

图12. 用于病毒感染免疫学研究的Hu-PBMC小鼠模型[1]

南模生物可长期稳定提供Hu-PBMC-M-NSG小鼠模型、新一代HuPBMC模型等，解决更多临床前研究需求。如您有相关药效服务或小鼠模型需求，欢迎拨打400-728-0660或者关注微信公众号点击在线咨询，我们的专业团队将竭诚为您服务！


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Reference：

[1] Brunetti JE, Kitsera M, Muñoz-Fontela C, Rodríguez E. Use of Hu-PBL Mice to Study Pathogenesis of Human-Restricted Viruses. Viruses. 2023 Jan 13;15(1):228. doi: 10.3390/v15010228. PMID: 36680271; PMCID: PMC9866769.

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