MASH小鼠模型与药效评价：GAN饮食诱导模型构建及临床前服务全解析

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是全球超1亿患者面临的慢性肝病，药物研发市场规模预计2035年将达483亿美元。稳定可靠的疾病小鼠模型是推进MASH临床前CRO药效研究的关键基础，而漫长的造模周期常成为研发瓶颈。本文介绍GAN饮食诱导MASH模型的构建策略与验证数据，解析其在模拟人类MASH病程中的转化价值，并分享南模生物现货模型的即用优势与司美格鲁肽药效验证结果，助力研发团队跳过4-5个月造模等待期，快速启动药效试验。

目录

1. MASH概述：全球超1亿患者的代谢性肝病

2. GAN饮食诱导MASH模型：构建策略与验证数据

3. 现货模型优势：缩短周期、即需即用

4. 司美格鲁肽药效验证

1. MASH概述：全球超1亿患者的代谢性肝病

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，原称为NASH）是一种与代谢紊乱密切相关的慢性肝脏疾病。其主要病理特征包括：

脂质过度积累（脂肪变性）

免疫细胞浸润（炎症）

肝星状细胞活化介导的纤维化

该疾病不仅局限于肝脏，还可能累及代谢、心血管、消化、内分泌、免疫及肾脏等全身多个系统，与肥胖、II型糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病都密切相关 [1-3]。

在全球范围内，已有超1亿例MASH患者，我们迫切需要阐明潜在的治疗靶点并开发有效的药物治疗方法。据估计，到2035年，MASH药物的市场规模将达到483亿美元 [4]。

图1. MASLD与MASH的系统性影响

2. GAN饮食诱导MASH模型：构建策略与验证数据

在MASH药物研发与机制研究中，稳定、可靠的动物模型是推进实验成功的关键。GAN（Gubra-Amylin NASH）饮食诱导模型因其高度模拟人类MASH疾病进程而成为前沿选择。

· 什么是GAN饮食？

GAN饮食是一种经过改良、无反式脂肪的高脂高胆固醇高果糖饲料（40% fat + 20% fructose in calorie + 2% cholesterol），其诱导的MASH动物模型在生理、代谢和组织病理学方面有良好的转化性，能更好地模拟人类疾病的发生发展过程。

· 南模生物GAN模型验证数据

南模生物通过GAN饮食诱导C57BL/6小鼠20-28周，构建了表型明确的MASH疾病小鼠模型：

模型均一稳定，体重和肝比重明显升高

伴有血生化指标异常

图2. GAN饮食诱导C57BL/6小鼠MASH模型构建

A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体积比变化情况；C. GAN造模后小鼠各项血生化指标检测。（*** P<0.001，* P<0.05）

3. 现货模型优势：缩短周期、即需即用

南模生物现有一批已成功造模的MASH模型（GAN饮食诱导），可随时为客户提供临床前CRO药效服务，大大缩短实验进程。该现货具有以下优势：

· 周期大幅缩短

跳过漫长且不确定的造模阶段，立省4~5个月，快速进入药效试验。

· 模型稳定可靠

经验证，该模型明确呈现肝脂肪变性、炎症及纤维化等典型MASH表型，且司美格鲁肽可有效改善MASH小鼠肝炎症状。

· 即需即用

免除自建模型繁琐流程，降低饲养与操作成本，加速项目落地。

4. 司美格鲁肽药效验证

用司美格鲁肽（Semaglutide, s.c., QD, 30 days）对GAN饮食诱导的MASH模型进行治疗，结果表明司美格鲁肽可有效改善MASH小鼠肝炎症状。

图3. 司美格鲁肽使GAN诱导的MASH小鼠症状显著改善

A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体比变化情况；C. 小鼠各项血生化指标；D. 小鼠肝脏切片染色（左：Masson染色；右：H&E染色）；E. 小鼠肝脏胶原沉积分数；F. 小鼠肝脏NAS分数。（*** P<0.001, ** P<0.01, * P<0.05）

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

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参考文献

[1] Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation. Gastroenterology, 2017, 152(5): 1090-1099.e1.

[2] Petta S, Targher G, Romeo S, et al. The first MASH drug therapy on the horizon: Current perspectives of resmetirom. Liver Int. 2024 Jul;44(7):1526-1536. doi: 10.1111/liv.15930.

[3] Estes C, et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016–2030. J. Hepatol. 69, 896–904 (2018).

[4] Gaspar-Silva F, Trigo D, Magalhaes J. Ageing in the brain: mechanisms and rejuvenating strategies. Cell Mol Life Sci. 2023 Jun 24;80(7):190.

[5] Sandireddy R, Sakthivel S, Gupta P, et al. Systemic impacts of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) on heart, muscle, and kidney related diseases. Front Cell Dev Biol. 2024 Jul 16;12:1433857.