免疫缺陷小鼠品系全解析：从裸鼠到NSG，一文教你精准选型

免疫缺陷小鼠是肿瘤异种移植、人源化小鼠模型构建和免疫重建研究的核心工具，但品系繁多、免疫缺陷程度各异，选错品系往往导致成瘤率低、移植失败甚至实验方案推倒重来。本文系统梳理从裸鼠、SCID、RAG-/-、NOD-SCID到M-NSG/NSG等主流免疫缺陷小鼠品系的分子机制、免疫特征与适用场景，并提供遗传背景、免疫泄漏、辐照敏感度等七大维度的选型策略，帮助科研人员为自己的课题找到合适的遗传修饰动物模型。

目录

1. 免疫缺陷小鼠发展历史

2. 裸鼠

3. SCID小鼠

4. RAG-/-小鼠（重组激活基因缺失小鼠）

5. NOD-SCID小鼠

6. IL2rg-/-小鼠

7. M-NSG小鼠

8. NRG/BRG等其他相似品系

9. 如何选择免疫缺陷小鼠？七大维度选型策略

10. 免疫缺陷小鼠的前沿发展

免疫缺陷小鼠发展历史

自上世纪60年代裸鼠作为首类免疫缺陷品系出现以来，免疫缺陷小鼠的发展已走过数十年历程。在这漫长的时间里，不断有新品系被开发出来，免疫缺陷程度也从单一的T细胞缺失，逐步发展到T、B、NK细胞联合缺陷。下面小编为大家梳理常见免疫缺陷小鼠品系的发展脉络。

裸鼠

1962年，在英国格拉斯哥Ruchill医院的病毒实验室中，病毒流行病学家Norman Grist"偶遇了"一只全身无毛的小鼠——这就是第一只被发现的裸鼠。

· 主要特征

裸鼠表现为无毛（Hairless）和无胸腺（Athymus），这些表型均源于Foxn1蛋白的隐性突变。

无毛：并非毛囊缺失，而是Foxn1功能缺失导致毛发无法正常穿透表皮，扭曲盘绕在膨胀的毛囊漏斗内。

无胸腺：同样因Foxn1功能缺失，胸腺上皮细胞和T细胞祖细胞无法正常增殖和分化，影响胸腺的发育和成熟。

· 应用与局限

裸鼠主要用于构建肿瘤的异源移植模型，包括CDX（细胞系来源的异种移植瘤）和PDX（病人组织来源的异种移植瘤）模型。但由于裸鼠只存在T细胞免疫缺陷，肿瘤移植种类只限于实体瘤，并且成瘤率、肿瘤生长和转移都会受到限制。

此外，由于裸鼠的乳腺发育不完全，其繁殖主要依靠雌性杂合子与雄性纯合子交配的方式进行。

更多裸鼠知识，可查看往期推文：裸鼠长毛，实验还能照常做吗？

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SCID小鼠

1983年，美国Fox Chase癌症研究所Bosma在CB17近交系小鼠中发现其16号染色体上的Prkdc基因存在隐性突变，由此首次报道了缺乏功能性T淋巴细胞和B淋巴细胞的严重联合免疫缺陷小鼠，即SCID（Severe Combined Immunodeficient Mice）小鼠。

· 免疫特征

SCID小鼠在外观、体重发育以及免疫细胞分化微环境方面与普通小鼠无明显差异，但其胸腺、脾脏和淋巴结等免疫器官中缺乏成熟且有功能的T细胞和B细胞。

· 分子机制

Prkdc基因编码DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基（DNA-PKcs），该蛋白是DNA修复中NHEJ通路的关键蛋白，参与T、B细胞的TCR、BCR基因的V(D)J重排。SCID小鼠Prkdc的缺失导致TCR、BCR基因的V(D)J重排受阻，最终影响T、B细胞的成熟。

· 优势与不足

与裸鼠相比，SCID小鼠在人类肿瘤移植模型中通常表现出更高的植入成功率。SCID小鼠的免疫细胞发育分化环境正常，理论上可以用作人造血干细胞（HSCs）或外周血单核细胞（PBMC）移植的受体，但实际移植效率并不理想。主要原因包括：

残余固有免疫：SCID小鼠残存有NK细胞、补体及髓系细胞的正常免疫，阻止了人类细胞的归巢和维持。

辐照敏感：由于Prkdc的缺失，SCID小鼠对辐照较为敏感，无法在移植前进行辐照处理。

免疫泄漏：随着年龄增长，SCID小鼠可能出现免疫细胞泄露，产生一定程度的功能性T、B细胞，从而影响人源细胞移植的稳定性和可持续性。

RAG-/-小鼠（重组激活基因缺失小鼠）

1992年，缺失重组激活基因（Rag-/-）的免疫缺陷小鼠模型问世。

· 分子机制

重组激活基因包括Rag1和Rag2，它们编码的蛋白RAG1和RAG2共同形成RAG复合体，该复合体在TCR和免疫球蛋白（Ig）的V(D)J基因重排过程中发挥关键作用。具体机制为：RAG复合体识别RSS序列并将DNA双链剪切，之后DNA双链通过DNA-PKcs、Ku70/Ku80、Artemis等酶启动NHEJ，修复DNA双链完成VDJ重排。Rag1和Rag2任一基因的缺失都会导致T细胞和B细胞的缺乏。

· 与SCID小鼠对比

Rag基因缺失能更早且更完全地阻断T和B细胞分化。

Rag基因缺失不影响DNA双链修复进程，Rag-/-小鼠对辐照不敏感。

然而，Rag-/-小鼠仍保留了较高水平的NK细胞，在一定程度上也限制了人HSC细胞的移植。

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NOD-SCID小鼠

无论是SCID小鼠还是Rag KO小鼠，因为其固有免疫活性限制了人类组织细胞的定植率，科学家们尝试通过更换小鼠背景改变这一情况。NOD SCID小鼠应运而生。

· NOD小鼠的免疫异常

1980年，Makino（日本Shionogi公司）发现非肥胖糖尿病（NOD）小鼠患有由T淋巴细胞浸润和胰岛β细胞破坏引起的糖尿病，同时还伴有多种免疫异常，包括补体缺失和NK、巨噬细胞和树突状细胞功能受损等。

· NOD SCID小鼠的优势

1995年，Shultz通过杂交NOD和SCID小鼠建立了NOD SCID小鼠。该品系具有以下特征：

不会发生糖尿病

缺乏T细胞和B细胞，患有低丙种球蛋白血症

补体活性降低，APC、巨噬细胞和NK细胞的功能受到损害

SCID小鼠免疫渗漏高达90%，而NOD SCID小鼠则低于10%

NOD SCID小鼠成为人类造血干细胞和人类实体瘤移植的更好受体，一度是造血细胞研究中应用广泛的移植模型。对于构建人源化小鼠模型，NOD SCID提供了重要的基础平台。

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IL2rg-/-小鼠

X连锁重症联合免疫缺陷症（X-SCID）是一种X染色体隐性遗传的免疫缺陷病，表现为外周血T细胞和NK细胞的缺乏，B细胞通常存在但几乎没有免疫球蛋白。X-SCID是由IL2RG基因突变引起的，该基因编码白细胞介素2（IL-2）受体gamma链（IL-2Rγc）。

· IL-2Rγc的关键作用

IL-2Rγc是形成高亲和力受体的重要组成部分，能编码重要的信号通路组成因子（如细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21），这对于淋巴细胞和NK细胞的发育至关重要。

· 品系特征

1995年，通过靶向敲除IL2rg基因，获得了IL2rg-/-小鼠。它们的T细胞和B细胞发育和功能严重受损，且NK细胞发育被完全阻断。IL2rg-/-小鼠的产生使更多固有免疫缺陷小鼠模型成为可能，可以大大降低人体细胞和组织的排斥率。

此外，IL-2Rγ与Jak3激酶相互作用进行信号转导，Jak3缺失的Jak3-/-小鼠与IL2rg-/-小鼠类似，也缺乏NK细胞且T、B淋巴细胞减少。

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M-NSG小鼠

IL2rg缺陷小鼠为免疫缺陷小鼠品系的构建提供了新的思路。各地科学家们纷纷尝试将IL2rg缺陷引入NOD SCID小鼠，构建免疫缺陷程度更高的品系。南模生物在NOD SCID小鼠中敲除Il2rg基因，成功构建出了M-NSG小鼠。

· 核心优势

M-NSG缺乏成熟的T、B和NK细胞，对人源细胞和组织免疫排斥反应低，肿瘤细胞成瘤性好，是构建人源化小鼠模型、异种移植、免疫重建的重要载体。对于研究人类造血干细胞、肿瘤发生与治疗、免疫缺陷疾病与体内免疫机制都具有重要意义。

· 同类品系对比

与M-NSG小鼠相似的品系有NOG和NSG等，分别是在2002年和2005年由日本实验室和美国实验室构建：

NOG小鼠：IL2rg缺乏胞内结构域

NSG小鼠：完全缺失IL-2rg

二者的免疫缺陷程度与M-NSG相同，都表现出无成熟T细胞、B细胞和功能性NK细胞，细胞因子信号传递能力缺失等。这类重度免疫缺陷小鼠是目前构建人源化小鼠模型的主流载体，也是临床前CRO服务中药效评价的核心工具。

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NRG/BRG等其他相似品系

在NSG小鼠的基础上，更多类似的重度免疫缺陷小鼠品系被开发。其中应用广泛的品系有NRG小鼠（NOD-Rag1-/- IL2rg-/-）和BRG小鼠（BALB/cA-Rag2-/- IL2rg-/-）。

· NRG小鼠

与NSG小鼠非常类似，由Rag1基因缺失代替scid突变，可以克服scid突变引起的一些不足，如对辐照敏感。

· BRG小鼠

在BALB/c背景的小鼠中引入Rag1-/-或Rag2-/-突变和IL-2Rγ缺失，表现为T、B细胞缺失和NK细胞无活性。

· 为什么NRG的人HSC细胞定植率比BRG高？

主要原因是NOD小鼠骨髓中巨噬细胞的信号调控蛋白alpha（SIRPα）产生突变。SIRPα是一种跨膜蛋白，在巨噬细胞上表达，并与其配体CD47结合。SIRPα与CD47结合后，会向巨噬细胞发出抑制信号，阻止其进行吞噬活动——即所谓的"别吃我"信号。

这种结合具有物种特异性。在大多数小鼠品系中，小鼠的SIRPα无法识别人类的CD47，从而导致巨噬细胞的活化和对移植人类组织的排斥。而NOD小鼠突变的SIRPα可以结合人源CD47，抑制巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用。

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如何选择免疫缺陷小鼠？七大维度选型策略

多种多样的免疫缺陷小鼠让我们在不同的研究领域或研究策略中可以灵活选择。选择时需要从以下几个方面综合考量：

· 遗传背景

不同背景的小鼠H2单体型不同。以裸鼠为例，有3种不同的背景：BALB/c Nude、Nu/Nu、CD-1 Nude。其中BALB/c Nude为近交系，个体差异小，常用于异种移植瘤模型的建立；Nu/Nu和CD-1 Nude为封闭群，个体差异较大，但生命力更旺盛。

· 免疫系统组成成分

T淋巴细胞功能缺陷：例如裸鼠

B淋巴细胞功能缺陷：例如CBA/N小鼠

NK细胞功能缺陷：例如Beige小鼠

联合免疫缺陷：例如NOD-Scid小鼠、NSG小鼠等

· 突变基因

研究中需考虑某个或某几个基因的突变对免疫反应的影响（如NK细胞、巨噬细胞和补体活性等），以及与遗传背景可能的相互作用。例如：β2微球蛋白（B2m）和穿孔素（Prf1）突变会降低NK细胞活性；白介素2受体γ链（Il2rg）突变则使NK细胞完全失活；scid突变在NOD小鼠中抵抗糖尿病的发生。

· 免疫细胞的泄漏

有的免疫缺陷小鼠品系会随着年龄增长产生一定程度的功能T、B细胞，例如SCID小鼠免疫渗漏高达90%。

· 寿命

有的免疫缺陷小鼠会自发淋巴瘤，导致寿命大幅缩短，不利于长期跟踪实验。比如NOD-Scid小鼠的寿命大约只有8-9个月。

· 辐照敏感度

对辐照特别敏感的品系不适合在移植前进行辐照处理，比如scid突变小鼠的辐照耐受量不超过400 cGy（4 Gy）。

· 繁殖能力

例如雌性裸鼠的繁殖能力很差，只有2.5月龄到4月龄的雌鼠才有生育能力，裸鼠的繁育需通过雄性纯合子与雌性杂合子来完成。

介绍了这么多，相信大家已经对免疫缺陷小鼠的基本特性有了初步了解。作为生物医学研究的重要工具，免疫缺陷小鼠在肿瘤模型构建、人源化小鼠模型免疫系统重建等领域应用广泛，是疾病相关机理研究、临床前药物筛选、药效学和安全性评价的重要载体。

尤其在肿瘤免疫和自身免疫性疾病等药物研发方向，免疫缺陷小鼠作为遗传修饰动物模型展现出巨大的应用潜力。南模生物始终致力于为药物研发提供精准、可靠的动物模型，助力提升药物筛选与药效评估效率。以下为我们提供的部分免疫缺陷大小鼠模型列表，欢迎咨询了解更多信息！

关于我们

上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的遗传修饰动物模型产品解决方案。

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