近期，原本用于肿瘤免疫治疗的双特异性T细胞衔接器（T Cell Engager，TCE）药物在自免疾病治疗领域掀起研发热潮。

TCE药物指的是一种能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3的双特异性抗体。设计最初目的是希望将T细胞定向到肿瘤细胞，从而使T细胞能有效地杀伤肿瘤细胞。

图1. TCE的作用机制图解^[1]

以CD3/CD19双抗为例，2025年10月24日至29日在ACR Convergence 2025公布了Blincyto（Blinatumomab）目前针对在中国SLE患者中应用的研究数据。数据表明，启动贝利尤单抗治疗后6个月内，该药能够降低疾病活动度，提高LLDAS达成率，改善相关生物标志物和患者报告结局。

图2. blinatumomab示意图^[2]

这一成功推动了对其他靶点的探索，其中BCMA（B细胞成熟抗原）在浆细胞上高表达，靶向BCMA能够从源头上阻断自身抗体的产生，实现对疾病根源的更精准的干预。CD3/BCMA双抗如Tecvayli（teclistamab）被报道可显著缓解难治性自身免疫疾病患者病情。

图3. CD3×BCMA双抗示意图^[3]

为进一步提升疗效并克服耐药性问题，研发热点已转向多特异性抗体，尤其是CD3/CD19/BCMA三抗。这类药物能同时靶向BCMA和CD19抗原，理论上可覆盖更广泛的B细胞不同分化阶段，减少免疫逃逸。本文将系统介绍CD3/CD19/BCMA药物靶点的分子机制、研发进展与临床前动物模型。

CD3是表达于T细胞膜上的关键表面标志物，在T细胞活化中扮演着核心角色，并因其功能的不可或缺性而成为极具潜力的药物靶点。

CD3不仅与TCR协同参与抗原识别，更重要的是，其胞内区含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），尤其在CD3ζ链上分布有多个。当TCR识别抗原后，CD3负责启动下游的信号转导，直接调控T细胞的活化、增殖与分化。此外，该复合物在T细胞的发育成熟过程中也起着至关重要的调控作用。

图4. CD3蛋白参与调控免疫反应的强度和持续时间^[4]

CD19是一种95kDa的跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。它特异性地表达在B细胞系的各个发育阶段，从早期的前B细胞到成熟的B细胞，直至分化为浆母细胞阶段，其表达会下调或消失。这种独特的表达模式使其成为在整个B细胞生命周期中都极为可靠的表面标志物，也使其成为B细胞恶性肿瘤免疫治疗中最成功和成熟的靶点之一。

图6. B细胞发育过程中的CD19和CD20表达^[6]

CD19的B细胞靶向范围较靠前，能够清除包括产生自身抗体的B细胞前体、浆母细胞在内的广泛谱系。因此，在自身免疫性疾病领域，靶向CD19靶点的疗法有望从更早的环节中断致病过程。目前，已有使用抗CD19 CAR-T细胞治疗重症系统性红斑狼疮等疾病的早期临床研究报道，并显示出深度且持久的缓解潜力。

B细胞成熟抗原（BCMA），又被称为CD269或TNFRSF17，是肿瘤坏死因子受体超家族的一种3型跨膜结构域蛋白，编码于16p染色体上，主要局限于浆母细胞、浆细胞以及一小部分记忆B细胞等免疫细胞表面，并在正常和恶性浆细胞上以高水平表达，使其成为多发性骨髓瘤治疗的理想靶抗原。它连同其配体——TNF家族的B细胞激活剂（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），共同传递促进B细胞增殖、成熟、存活及分化为浆细胞的促存活信号。

图5. BCMA在正常B细胞发育及血液系统恶性肿瘤中的表达。^[5]

在骨髓瘤发病演化过程与自身免疫环境下，BAFF/APRIL水平普遍升高。过量的BAFF/APRIL通过BCMA等受体，为那些本应被清除的B细胞提供了异常的生存信号，使它们得以存活、分化为浆细胞，并持续产生大量自身抗体（如抗ds-DNA抗体），直接导致组织损伤和疾病活动。

在CD3/CD19/BCMA三抗的设计中，同时靶向这两个分子具有明确的协同逻辑：

• 预防抗原逃逸：在多发性骨髓瘤等疾病中，肿瘤细胞可能存在异质性，部分细胞高表达BCMA，而另一部分可能低表达BCMA但保留CD19表达。同时靶向两者可最大程度覆盖肿瘤细胞克隆，防止因单一抗原丢失导致的治疗耐药。

• 全面清除致病细胞谱系：在自身免疫病中，同时靶向BCMA（清除长寿命浆细胞）和CD19（清除B细胞及浆母细胞），理论上可以实现对致病性B细胞谱系的“连根拔起”，有望达成更彻底、更持久的治疗效果。

图7. B细胞分化过程中BCMA与CD19表达谱^[7]

表1. CD3/CD19/BCMA相关TCE药物研发管线（数据来源于网络）

Fig.1 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.2 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups,  Mean ± SEM. t-test, *P < 0.05, **P < 0.01). 

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old female mice by FACS (n=2 or 3). 

Fig.1 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.2 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Reference：