帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病。据2019年数据，全球约850多万人患有帕金森病。而在2023年8月，世界卫生组织（WHO）表示，在过去25年中，帕金森病的患病率约增加了一倍。《柳叶刀》表示，随着人类预期寿命提高、其他因素所致死亡减少，预计到2040年帕金森病的患病人数将达到1200万至1700万。而患病率的提高将增加对人力和照护资源的需求，进一步加重全球卫生系统的负担。

图1 帕金森病发展过程^[1]

该病的主要特征是静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳定，还包括各种其他运动和非运动症状（如快速眼动睡眠障碍、嗅觉丧失、便秘和抑郁等）。帕金森病导致的运动功能障碍一般是由患者中脑黑质致密部多巴胺能神经元的丧失和黑质纹状体通路中多巴胺的消耗所致[2]。而非多巴胺能通路，例如去甲肾上腺素能、谷氨酸能、血清素能和腺苷途径等的异常则被普遍认为是帕金森病中非运动症状背后的生物学基础[3]。

图2 帕金森病的病理特征^[4]

帕金森病的发病机制具有异质性，临床上多数PD患者可能同时存在多个病因。

在遗传方面，多项研究表明，SNCA、PINK1、LRRK2、PARK7，PRKN等基因与该病的关系相当密切。

以研究较多的SNCA基因为例：SNCA是第一个被发现与PD相关的常染色体显性基因（即PARK1和PARK4），其编码的α-synuclein蛋白是一种存在于中枢神经系统神经突触末端的可溶性蛋白，是Lewy小体的重要组成部分。研究发现在家族遗传性帕金森病中存在有3种突变（A53T，A30P和E46K）和其野生型二倍体的表达，SNCA点突变或者二倍体都会导致α-synuclein蛋白聚集成Lewy小体，阻碍了多巴胺的代谢和神经元的正常功能，导致神经元的死亡[5]。

图3 部分已在动物模型中复制的家族性帕金森病突变概述^[6]

另一方面，有毒的环境也是诱发该病产生的原因。以1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)为例，MPTP会导致快速发作的帕金森表型和黑质中多巴胺能神经元的死亡，这可能是由于其对线粒体复合体I活性的抑制。全身给药后，MPTP快速穿过血脑屏障，并被星形胶质细胞代谢为MPDP+（1-甲基-4-苯基-2,3-二氢吡啶鎓）。活性有毒化合物1-甲基-4-苯基吡啶鎓 (MPP+) 通过 DAT快速进入DA神经元，在那里与 VMAT 结合并易位到突触体囊泡或保留在线粒体和细胞质内。MPP+与MCI结合，导致ATP形成和ROS产生严重缺乏，并最终导致神经元死亡。此外，MPTP给药可促进小胶质细胞激活和细胞因子释放。在人类和非人类灵长类动物中，MPTP可以复制PD的几乎所有运动障碍，包括震颤、僵硬、运动缓慢、姿势不稳和冻结[7]。

图4 目前已知的触发DA神经元死亡的机制，以及用于模拟PD的不同基因和化合物的作用的示意图^[8]

在过去的几十年里，已经发展了几种动物模型来研究帕金森病。但是帕金森病症状的复杂性以及机制的复杂性也导致动物模型的多样性，目前不同的动物模型只能模拟部分的症状。尽管至今没有一个模型能完全准确地概括病理，但它们仍然提供了有价值的信息，有助于我们理解这种疾病和我们治疗方案的局限性。

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表1  部分南模生物自主研发帕金森病相关基因修饰小鼠模型

注：动物状态以实际咨询为准

图5 MPTP Latency on Rotarod (sec)