从机制到治疗,带你全面了解IgA肾病
前不久,国家药监局批准云顶新耀与Calliditas合作开发的产品Nefecon(布地奈德迟释胶囊,耐赋康®)在中国附条件上市,用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者。
该药是首个同时被美国FDA、欧洲EMA、中国NMPA三大权威药监机构批准用于治疗IgA肾病的创新药物,也是第一款被中国药监局纳入突破性治疗品种的非肿瘤药物,这无疑是给IgA肾病患者带来了新希望!
IgA肾病简介
IgA肾病是以肾小球系膜区免疫球蛋白A(IgA)沉积为病理特征的肾小球疾病,是全球最常见的原发性肾小球疾病,也是导致慢性肾衰竭的主要原因之一。
20%~40%的IgA肾病患者在确诊后10~20年内会进展为终末期肾病(尿毒症),需要进行透析或肾移植治疗。据统计,2030年全球IgA肾病患者总数或将达到1020万人,其中仅中国市场就有约400万~500万患者,患者群体庞大。
图1. IgA肾病患者全球分布情况[1]
IgA肾病的发病机制
IgA肾病的发病机制还未完全明确,目前被广泛接受的理论认为,IgA肾病是多种机制共同导致的,而非单一机制,被称为“多重打击假说”。
此假说有4个环节:①由遗传决定的致病性半乳糖缺陷型的IgA1(Gd-IgA1)产生并积聚;②免疫系统合成针对这些Gd-IgA1的抗体;③这些自身抗体与IgA1结合形成免疫复合物;④免疫复合物在肾系膜沉积,导致免疫激活,引发肾脏损伤。南模生物自主构建了IgA肾病小鼠模型,可用于IgA肾病研究及新药研发,详细信息见文末。
图2. IgA肾病发病机制示意图[2]
IgA肾病靶向治疗药物
全球范围内,关于IgA肾病的新药研发方向可分为四大类:糖质激素类、靶向血管内皮素系统类、靶向B细胞免疫通路类和靶向补体系统类,涉及了较多的信号通路以及相关靶点。
糖质激素类
肠道相关淋巴组织(GALT)是分泌IgA的主要场所。在抗原刺激下,GALT中具有免疫活性的原始B细胞,迁移至黏膜固有层,发育成熟为浆细胞,分泌致病性lgA,抵御肠道病原微生物感染。因此,调节肠道黏膜相关淋巴组织(GAIT)免疫反应可能会减少 Gd-IgA1 的产生,从而改善 IgAN 肾组织损伤。
上述获批的Nefecon是一款靶向肠道的黏膜免疫调节剂,可将药物输送到回肠远和结肠近端释放,在肠道局部发挥抗炎及免疫抑制的作用,从而减少 Gd-lgA1 产生,达到治疗IgAN的作用。基于Nefecon的吸收特性,即使长期使用,其所产生的副作用可能仍然比其他皮质类固醇更少。据科睿唯安推测,2029年该产品的预期销售额将达到7.3亿美元。
图3. Nefecon治疗IgA肾病的作用机制[3]
靶向血管内皮素系统类
在IgA肾病的发生发展过程中,内皮素和血管紧张素Ⅱ均有参与。研究发现,阻断血管紧张素II的作用可以使血管扩张,降低血压,并有助于减少肾脏再吸收的水量,改善尿液产生。内皮素被认为参与IgA肾病的进展,阻断内皮素作用有望减少肾脏的损害。
在耐赋康获批以前,Travere/CSL联合开发的双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)Sparsentan已获FDA加速批准上市,用于治疗IgA肾病。Sparsentan通过阻断内皮素A(ETA)受体和血管紧张素II受体,能够保护肾小球足细胞,防止肾小球硬化和系膜细胞增生,并减少蛋白尿产生。
图4. 血管内皮素系统类在IgA肾病发生发展过程中的作用[4]
靶向B细胞免疫通路类
在非T细胞依赖途径中,B细胞通过Toll样受体(TLR)、B细胞活化因子(BAFF)、增殖诱导配体(APRIL)等多种天然免疫信号通路被激活,进而介导IgA的类别转换,其中BAFF、APRIL已被证实参与IgA肾病的发生,其血清水平与IgA肾病的疾病活动程度呈正相关。抑制BAFF和APRIL可以阻断它们与相应受体结合,并阻止下游信号通路的后续激活,从而减少对肾脏的损害。
荣昌生物的泰它西普是一种双靶点受体-抗体融合蛋白,可以同时靶向APRIL+BLyS,多阶段抑制B细胞成熟与分化,进而减少致病性IgA的产生,最终达到治疗IgAN的效果。泰他西普目前上市的适应症为系统性红斑狼疮,IgA肾病的临床试验正在进行,今年3月份在KI reports上公布Ⅱ期结果到达预期,现已进入Ⅲ期临床阶段。
图5. 泰它西普作用机制(图片来源:泰博士)
靶向补体系统类
近年来,越来越多的病理学、生物化学、遗传学研究表明,补体在IgA肾病的发病机制中起着重要作用。在IgAN患者肾活检组织中,系膜区除免疫球蛋白的沉积,还伴有补体C3、凝集素、C4d成分的沉积,并且患者低补体C3的水平常与预后不良相关。鉴于补体活化与IgA肾病发病和进展之间的紧密联系,补体抑制剂正在成为未来治疗高风险IgA患者的重要研发方向。
目前在研的IgA肾病适应症相关补体抑制剂包括因子B抑制剂(Iptacopan)、抗MASP-2单抗(Narsoplimab)、靶向C5蛋白RNAi疗法(Cemdisiram)、抗C5单克隆抗体(依库珠单抗)等。其中进展最快的是诺华的Iptacopan,已进入III期临床,可谓是治疗IgA肾病补体类型靶向药中的“黑马”。
图6. 补体系统和靶向治疗药物[5]
南模生物相关小鼠模型
作为长期被低估的“隐秘角落”,目前IgA肾病领域竞争不算激烈,全球仅三款药物获批上市,分别是Nefecon、Sparsentan和盐酸地拉卓,其中盐酸地拉卓仅在日本获批。国内IgA肾病患者规模达百万,但治疗药物寥寥无几,存在巨大的未满足临床需求。
为满足IgA肾病临床前研究需求,南模生物自主构建了IgA肾病小鼠模型和一系列相关人源化小鼠模型,可用于IgA肾病药物的药效评估和安全性评价,具体信息见下表。
* 动物状态以实际咨询为准。
验证数据展示
Itgam-IRES-hCD89 mice
Fig1. Expression characterization of hCD89 in homozygous Itgam-IRES-hCD89 knockin mice in C57BL/6 background.
Fig2. Urine protein detection of Itgam-IRES-hCD89 mice.
Fig4. Analysis of IgA expression distribution.
IgA deposition can be detected in the glomerulus and mesangial area of the renal tubules in the Itgam-IRES-hCD89 mice, but no deposition was found in the wild-type mice. (Data provided by partners)
南模生物深耕基因编辑领域,提供全方位模式生物服务,包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等,满足不同实验室需求。
Reference:
[1] Lai KN, Tang SC, Schena FP, et al. IgA nephropathy. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16001. Published 2016 Feb 11. doi:10.1038/nrdp.2016.1
[2] Gentile M, Sanchez-Russo L, Riella LV, et al. Immune abnormalities in IgA nephropathy. Clin Kidney J. 2023;16(7):1059-1070. Published 2023 Feb 8. doi:10.1093/ckj/sfad025
[3] https://www.nature.com/articles/d43747-021-00165-0
[4] Stamellou E, Seikrit C, Tang SCW, et al. IgA nephropathy. Nat Rev Dis Primers. 2023;9(1):67. Published 2023 Nov 30. doi:10.1038/s41572-023-00476-9
[5] 刘春花,杨定平.IgA肾病靶向治疗药物的作用机制及临床应用进展[J].山东医药,2023,63(14):101-105.
[6] 杨呈呈,徐海红.关于IgA肾病靶向治疗的进展及其相关机制[J].齐齐哈尔医学院学报,2023,44(16):1566-1571.
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