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大心脏的“是”与“非”


东京奥运赛事正燃,中国军团捷报频传:

“最后一枪逆转!杨倩大心脏展现无遗”

“孙颖莎小魔王大心脏”

“大心脏!心态身体完美融合 苏炳添死亡之组成功突破”

……


小编也捧着小心心,在屏幕前为中国队呐喊助威,同时十分好奇,什么是“大心脏”?作为专业的互联网冲浪选手,小编迅速检索到了“大心脏”的含义,原来“大心脏”是真的“大”。

早在1899年,Henschen教授便将运动员特有的大心脏称为“运动员心脏(Athlete’s Heart)”,认为“大心脏将在竞赛中取胜”,因“运动员心脏”是对竞技体育的良好的适应。其主要表现在:运动性心动徐缓、运动性心脏肥大和心脏泵血功能改善。其中,心脏肥大在力量运动员和耐力运动员中也不同,分别为室壁增厚和室腔变大[1]。

图1.png

图1 正常人和不同类型运动员心脏的区别[2]

也就是说运动员的心脏确实比正常人要大些。但是心肌肥大不是各类心血管疾病的前兆之一吗?难道不会对运动员的健康产生影响?

原来,心肌肥大可分为生理性的心肌肥大和病理性的心肌肥大。正常情况下,心脏肥厚生长是对血流动力学压力的适应性反应,它被认为具有增强心脏性能、降低心室壁张力和耗氧量的代偿作用。运动员的心肌肥大属于生理性的。它是为了适应更大的运动量,主动做出的适应性改善,这种改变是温和可逆的,如果停止运动,心脏的功能会恢复到正常水平[2,3]。

图2.png

图2 生理性心肌肥大信号通路

另一种是病理性肥厚,常发生于高血压和瓣膜病等慢性应激条件下,其特征是心室尺寸过度增大,伴有心肌功能障碍和纤维化。此外,肥厚心脏的心肌耗氧量增加,容易引起心肌供需不匹配,进一步诱发多种心血管疾病,包括心律失常、心肌梗死、脑血管事件和猝死[3]。

那生理性心肌肥大和病理性心肌肥大有什么机制上的差异呢?

首先,体液中存在的多种化学物质,例如激素,生长因子,GPCR活化分子等,广泛参与心脏中大量的细胞过程,在生理或者病理的刺激下,这些分子将激活不同的信号通路,从而诱发不同类型的心肌肥大。例如运动产生的刺激主要是通过IGF1-PI3K-Akt-mTOR信号通路,促进心肌细胞生长和增殖。而高血压等病理因素产生的刺激,主要活化了MAPK-JNK通路,直接或间接增加了活性氧(ROS)的产生和代谢中间体在心肌细胞中的积累,最终造成线粒体功能障碍,细胞死亡和心肌纤维化[3,4]。

图3.png

图3 病理性心肌肥大信号通路

此外,生理性和病理性心肌肥大的基因表达谱也有差异。如胎儿基因ACTA1, MYH7, NPPA和NPPB在病理性心肌肥大患者中表达升高,但在生理性心肌肥大人群中的表达水平不变,甚至下降[4]。值得一提的是,炎症也被证明是病理性心肌肥大的特征之一,表现有巨噬细胞、T淋巴细胞浸润,心肌纤维化,相关炎症因子的高表达等[3]。

看来生理性心肌肥大和病理性心肌肥大的分子基础,还是有很多不同的。那如何预防或者抑制病理性心肌肥大呢? 

南方医科大学的廖禹林团队通过一个有趣的实验,证实了运动产生的心肌肥大其实可以抵抗病理性的心肌肥大。研究人员将小鼠分为2组,其中实验组小鼠也称为回归组,造模方法:对小鼠先进行21天游泳训练,促使小鼠产生生理性心肌肥大,随后终止运动,让小鼠的心肌恢复正常。对照组小鼠未经训练,称为静坐组。将回归组与静坐组小鼠同时进行主动脉缩窄(TAC)手术,构建病理性心肌肥大模型。结果显示,在TAC手术后的第1和第4周,与静坐组小鼠相比,回归组小鼠的心肌肥厚增加较少,Nppa和Myh7基因的表达较低;在TAC手术后第4周,回归组小鼠的肺部充血减少,左心室尺寸和舒张末期压力较小,综上,回归组小鼠的心肌对病理性刺激的抵抗力好于静坐组[5]。

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图4 实验流程图

看来运动确实可以预防病理性心肌肥大,那如何抑制病理性心肌肥大呢?前面提及,生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚的信号通路不同。因此,通过抑制病理性心肌肥大的相关通路,也可以达到抑制心肌肥大发展的效果。目前有比较多的靶向心肌细胞表面的激素受体的药物,如β-肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂,可有效限制心脏肥大和心力衰竭的进展,然而这种治疗在某些患者中仍缺乏疗效[6],因此新的机制和靶点分子亟待发现。

前不久,中国药科大学齐炼文等人发现神经氨酸酶 1 (NEU1) 在小鼠和大鼠肥厚的心脏中高度表达,并通过构建心脏条件性敲除Neu1小鼠,验证了这一基因对心肌肥厚的调控作用。实验结果表明,NEU1 缺陷减轻了因主动脉收缩或肾上腺素输注引起的心肌肥厚表型。同时,研究人员也进行了NEU1 过表达,该蛋白的过表达加剧了心肌肥厚的发展。此外,抑制NEU1的药物也起到了良好的心脏保护的效果[7]。这项工作将 NEU1 确定为心脏肥大的关键驱动因素,并为心血管疾病的治疗开辟了一个全新的领域。这一文章也发表在European Heart Journal上(IF=29.98)。

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图5 NEU1促进心脏肥大的分子机制

实际上,心肌肥大的发生发展是非常复杂的,涉及多条信号通路和多种细胞。基因修饰小鼠模型,可作为复杂信号研究的有力工具,并能够指导靶向药物的开发,在心肌肥大这一领域有着不可替代的优势。

南模生物可提供多种心血管特异的Cre工具鼠和重要靶点的基因修饰小鼠,助力心血管系统的研究。品系列表如下:

图6.png

南模生物深耕基因编辑领域,提供全方位模式生物服务,包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等,满足不同实验室需求。


Reference:

[1] http://zjtks.tyj.zj.gov.cn/art/2019/9/25/art_1347729_38382581.html

[2] https://thoracickey.com/exercise-induced-right-heart-disease-in-athletes/

[3] Samak M, Fatullayev J, Sabashnikov A, et al. Cardiac Hypertrophy: An Introduction to Molecular and Cellular Basis. Med Sci Monit Basic Res. 2016 Jul 23;22:75-9.

[4] Nakamura M, Sadoshima J. Mechanisms of physiological and pathological cardiac hypertrophy. Nat Rev Cardiol. 2018 Jul;15(7):387-407.

[5] Lin H, Zhu Y, Zheng C, et al. Antihypertrophic Memory After Regression of Exercise-Induced Physiological Myocardial Hypertrophy Is Mediated by the Long Noncoding RNA Mhrt779. Circulation. 2021 Jun 8;143(23):2277-2292.

[6] Mehra MR, Uber PA, Francis GS. Heart failure therapy at a crossroad: Are there limits to the neurohormonal model? J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1606–10.

[7] Chen QQ, Ma G, Liu JF, et al. Neuraminidase 1 is a driver of experimental cardiac hypertrophy. Eur Heart J. 2021 Jun 28:ehab347. 


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