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CLDN18.2丨肿瘤免疫治疗赛道的黑马


近日,国内两款靶向CLDN 18.2的产品接连获批临床,这一进展,让CLDN 18.2靶点再次引起了人们的瞩目。CLDN18.2 (Claudin18.2)是一种胃特异性膜蛋白,是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白。该靶点在胃癌和胰腺癌这两种癌种中表达上调,目前靶向CLDN18.2靶点的研究中多以胃癌为主。


Claudins

1998年,日本京都大学的研究人员Mikio Furuse和Shoichiro Tsukita首次发现并命名了Claudins。Claudins 是存在于上皮细胞和内皮细胞紧密连接中的整合素膜蛋白,构成了细胞旁屏障和孔,控制上皮细胞间细胞间空间分子的流动。它们有四个跨膜结构域,其中N端和C端都在细胞质中。

CLDN18.2-1.png

Fig.1 General scheme of the claudin protein structure


包括转录变体在内,已有27个哺乳动物Claudins基因被报道。至少有24个在人类中被发现,由HUGO基因命名委员会指定的Claudins的官方基因名称,如下表所示

CLDN18.2-2.png

CLDN18.2

人类CLDN18基因有两个可选的第一外显子,产生了两个不同的蛋白异构体CLDN18.1和CLDN18.2(CLDN18.1和CLDN18.2胞外区1中仅存在8个氨基酸差别)。两个亚型具有不同的谱系功能,CLDN18.1主要表达于肺组织,而CLDN18.2则主要表现出胃特异性。

CLDN18.2-3.jpg

Fig. 2 Genomic structure of the CLDN18 locus

CLDN18.2蛋白作为一种高度选择性的胃谱系标记物,表达于短周期分化细胞,不表达于胃黏膜的干细胞区。但在多种肿瘤(胃癌、肺癌和胰腺癌等)中频繁异位激活和过表达,这种限制表达使其成为恶性肿瘤免疫治疗的理想靶点。

CLDN18.2-4.png

Fig. 3 Immunohistochemistry of normal human tissues with CLDN18.2 antibodies.

CLDN18.2-5.jpg

Fig.4 Immunohistochemistry of tumor tissues with CLDN18.2 antibodies


CLDN18.2靶向药物研发现状

2021年6 月 16 日,CDE 官网显示,石药集团巨石生物的 1 类新药SYSA1801 注射液(靶向Claudin18.2 的 ADC 产品)获批临床, 2021年6月11日,礼新医药Claudin 18.2抗体获批进行临床试验。根据 Insight 数据库,当前国内有 13 个靶向 Claudin 18.2 的生物药在研,详见下表。

CLDN18.2-6.png

Table 2 Claudin18.2 国内进入临床的项目(截至 6 月 16 日,来源:Insight数据库)


南模生物CLDN18.2人源化细胞系


CLAUDIN 18.2基因人源化的CT26结肠癌细胞系

CLAUDIN 18.2基因人源化的MC38结肠癌细胞系


Reference:

[1] Zhu G ,  Foletti D ,  Liu X , et al. Targeting CLDN18.2 by CD3 Bispecific and ADC Modalities for the Treatments of Gastric and Pancreatic Cancer[J]. Scientific Reports.

[2]ASLYD Günzel. Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability[J]. Physiological Reviews, 2013, 93(2):525-69.

[3] Liu F ,  Koval M ,  Ranganathan S , et al. Systems Proteomics View of the Endogenous Human Claudin Protein Family[J]. Journal of Proteome Research, 2015, 15(2):339-359.

[4] Klamp T ,  Schumacher J ,  Huber G , et al. Highly Specific Auto-Antibodies against Claudin-18 Isoform 2 Induced by a Chimeric HBcAg Virus-Like Particle Vaccine Kill Tumor Cells and Inhibit the Growth of Lung Metastases[J]. Cancer Research, 2011, 71(2):516.

[5] Sahin U ,  Koslowski M ,  Dhaene K , et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development.[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(23):7624-7634.

[6] Hua J , Zhimin S,  et al. Claudin18.2-Specific Chimeric Antigen Receptor Engineered T Cells for the Treatment of Gastric Cancer[J]. JNCI J Natl Cancer Inst ,2019,111(4): djy134

[7]Jianwei Zhang, Ruilan Dong, Lin Shen. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res, 2020;32(2):263-270


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