Cell Discovery | 王福俤团队发现锰转运蛋白Slc39a14突变引发帕金森综合征新机制


当我们在选择基因敲除小鼠时,往往会纠结,到底是选择普通敲除小鼠(KO小鼠),还是条件性敲除小鼠(flox小鼠)呢?选择KO小鼠和flox小鼠有什么差别呢?下面我们分享的这篇文章也许能给你思路。



2017年7月18日,郑州大学公共卫生学院和浙江大学公共卫生学院王福俤研究团队在NPG新刊Cell Discovery杂志上发表了题为Manganese transporter Slc39a14 deficiency revealed its key role in maintaining manganese homeostasis in mice的文章,揭示了SLC39A14在维持体内锰平衡中的重要性。


文中使用的Slc39a14 flox 小鼠由南模生物构建。


锰是人体必需的微量元素,但是锰的过量蓄积会引起神经毒性。有研究发现,跨膜金属转运蛋白SLC39A14的基因突变会导致脑中的锰蓄积并呈现早发型帕金森样病变,因此也提出脑组织锰蓄积是由于SLC39A14缺失导致肝脏的锰摄取和外排发生障碍的科学假设[ref 1]。究竟SLC39A14在锰代谢中起到什么作用?脑组织中锰蓄积是肝脏的SLC39A14缺失导致的吗?


本文采用Slc39a14普通敲除小鼠模型(Slc39a14 KO小鼠)和Slc39a14 条件性敲除小鼠模型(Slc39a14 flox小鼠)对以上问题进行研究。


研究发现,Slc39a14 KO小鼠呈现脑组织锰高度蓄积,并且伴有运动神经行为功能障碍。但Slc39a14肝脏特异性敲除小鼠(Slc39a14 flox小鼠和Alb-Cre小鼠交配获得)的表型却出乎预料,全身都没有表现出锰蓄积,也没有表现出运动神经障碍,而且即便是高锰饲料喂养,小鼠脑组织中锰含量有显著升高但未见运动行为改变。

图1.jpg


Slc39a14介导肝细胞锰离子稳态模式图(本图来自文章原文)


以上结果说明Slc39a14在锰稳态调节中起到很关键的作用,但是肝脏中Slc39a14的缺失不足以引起锰离子蓄积。


小编划重点


Slc39a14 flox小鼠是如何为肝脏洗脱罪名的呢?

肝脏是机体重要的排毒和代谢器官,Slc39a14 KO小鼠出现很明显的锰蓄积以及行为学障碍,通常情况下可能猜想是肝脏中Slc39a14的缺失引起。本文通过Slc39a14 flox小鼠和Alb-Cre小鼠交配,获得Slc39a14肝脏特异性敲除的小鼠进行验证,从而对这一猜想进行强有力的反驳。


Slc39a14 flox小鼠还能怎么用?

临床症状以及在体实验都提示,Slc39a14的全身缺失会引起脑组织锰蓄积,而肝脏中Slc39a14的缺失不足以引起锰蓄积,那么到底是哪个或哪些组织是罪魁祸首?因此后续的研究中Slc39a14 flox小鼠还能发挥重要作用:可以通过Slc39a14 flox小鼠和其他组织特异性的小鼠进行交配,获得其他组织特异性敲除Slc39a14的小鼠,对于锰蓄积进行更深入的研究。


原文链接


你也可能感兴趣

Tamoxifen诱导Cre-ERT2小鼠 使用指南

Cre-ERT2在无Tamoxifen诱导的情况下,在细胞质内处于无活性状态;当Tamoxifen诱导后,Tamoxifen的代谢产物4-OHT(雌激素类似物)与ERT结合,可使Cre-ERT2进核发挥Cre重组酶活性。

查看
【小鼠大学问】基因工程小鼠的命名规则

常见的基因工程小鼠可以分为两种命名方式,包括基因定点修饰的小鼠命名,比如:敲除、敲入、点突变等等,和随机转基因的小鼠命名。

查看